A rituximabról az okrelizumabra való átállás biztonsága SM betegeknél

A rituximab, a CD20 elleni kiméra monoklonális antitest vizsgálatai kimutatták, hogy a B-sejtek kimerülése klinikai előnyökkel jár a sclerosis multiplex (MS) kiújuló formáiban.1 Az okrelizumab egy humanizált monoklonális antitest, amely a CD20-at célozza meg és szelektíven csökkenti a CD20-expressziót. sejtek, miközben megőrzi a B-sejtek helyreállításának képességét. A rituximabbal összehasonlítva az okrelizumab fokozott antitest-függő sejt-mediált citotoxikus hatásokkal és csökkent komplementfüggő citotoxikus hatásokkal jár in vitro.2 Az antitest-függő sejt által közvetített citotoxikus hatások fokozásával az okrelizumab a rituximabhoz képest hatékonyabban modulálhatja a patogén válasz szövetfüggő mechanizmusait. Humanizált molekulaként az okrelizumab várhatóan kevésbé immunogén ismételt infúziók mellett, és így a rituximabhoz képest kedvezőbb biztonsági profilt mutathat.

Annak ellenére, hogy a rituximabot jelenleg nem használják az SM kezelésében, jelenleg csak a 2. fázisú vizsgálatokból állnak rendelkezésre adatok. A HERMES-csoport 2. fázisú, kettős vak, 48 hetes vizsgálatot végzett, amelyben 104, az SM visszaeső formáiban szenvedő beteg vett részt; 69 beteg kapott 1000 mg intravénás rituximabot, 35 beteg pedig placebót az 1. és 15.3. napon A rituximab-csoportban szignifikánsan több betegnél (78,3%), mint a placebocsoportban (40,0%) fordult elő infúzióval kapcsolatos reakció (IRR) az első infúzió után 24 órán belül. A második infúziót követő 24 órán belül a rituximab-csoportban kevesebb betegnél (20,3%) fordult elő hasonló esemény, mint a placebo-csoportban (40%). A rituximab-csoport többsége (92,6%) az IRR-es eseményekkel enyhe vagy közepesen súlyos (1. vagy 2. fokozat) volt.

A Relapszusos SM betegeken végzett OPERA I. és II. fázisú OPERA I. és II. fázisú vizsgálatokról szóló Investigators Brosúra biztonsági adatai azt mutatták, hogy az IRR-ek voltak a leggyakoribb nemkívánatos események a 600 mg okrelizumabbal kezelt betegeknél.4 Az okrelizumab-csoportban (az SM kiújuló formái: 34,3%; az SM primer progresszív formái 39,9%) nagyobb arányban tapasztaltak IRR-t, mint a β-1a interferon (aktív kontroll) csoportban, akik placebo infúziót kaptak (az SM visszaeső formái). 9,7%, az SM elsődleges progresszív formái: 25,5%. Az IRR-ek aránya az első infúzió vagy az 1. adag alatt volt a legmagasabb (27,5% az 1. napon; 4,71% az 1. adag 15. napján), és idővel csökkent (13,7%; 9,6% és 7,8% a 2., 3. és 4. dózist követően) az okrelizumabbal kezelt csoportban. Összehasonlításképpen a β-1a interferont használók az IRR-ek 6,5%-át tapasztalták az 1. napon, 2,58%-át a 15. napon, <2,00%-át a 2., 3. és 4. adag után. A jelentett IRR-ek elsősorban enyhétől közepesig terjedő súlyosságúak voltak (1. és 2. fokozat). Súlyos IRR-ek az okrelizumabbal kezelt, visszaeső és progresszív betegek 0,1%-ánál, illetve 1,0%-ánál fordultak elő.

A rituximab és az okrelizumab hatékonyságát és tolerálhatósági profilját leíró klinikai adatok különböző korábbi kezelési jellemzőkkel rendelkező populációkat használtak. A 2. fázisú HERMES vizsgálatokban a rituximab-betegek többségét (78,5%) korábban betegségmódosító terápiával kezelték az elmúlt 2 évben.3 Ezzel szemben az OPERA I. és II. 3. fázisú klinikai vizsgálatokban az okrelizumabban szenvedő betegek többsége (72,9% az OPERA I-ben és 73,8% az OPERA II-ben) kezelésben nem részesült populációt képviselt.4 Az IRR-ek vizsgálata azoknál a betegeknél, akik rituximabról ocrelizumabra váltottak, és a rituximabot folytató betegeknél megvizsgálják az IRR-ek nagyságát és az okrelizumab későbbi tolerálhatóságát a valós világ populációjában.

Az SM betegség patológiájáról szóló korábbi elképzelések azt sugallták, hogy a patogén T-sejtek elegendőek az SM teljes expressziójához. Mára azonban nyilvánvaló, hogy a teljes autoimmun B-sejtek és a humorális immunmechanizmusok is kulcsszerepet játszanak. 5 Az okrelizumab egy humanizált monoklonális antitest, amely a CD20-at és a szelektíven kimerült CD-20-at expresszáló B-sejteket célozza meg. A CD20 egy B-sejt felszíni molekula, amely pre-B-sejteken és érett B-sejteken expresszálódik, de nem expresszálódik korábban a B-sejtek fejlődése során vagy az érett plazmasejteken. Mindhárom okrelizumab-vizsgálatban (relapszusos és progresszív populációkkal) a 600 mg ocrelizumab-kezelés a keringő CD19+ B-sejtek gyors és teljes kimerüléséhez vezetett a kezelést követő 14 napon belül. 4 A B-sejt kimerülése a kezelés teljes időtartama alatt fennmaradt. A B-sejtek feltöltődéséig eltelt medián idő 72 hét volt (27-175 hét). Feltételezzük, hogy a rituximabbal kezelt betegek okrelizumabra való átállítása során a B-sejt-hiányban szenvedő betegek aránya (< 1%) 6 hónappal az első és harmadik okrelizumab infúzió után megegyezik a kiindulási értékeléssel, amely 6 hónappal az utolsó infúzió után lesz. adag rituximab, és hasonló az OPERA I. és II.

Az OPERA I és II vizsgálatok immunogenitási eredményei azon betegek számát vizsgálták, akiknél az okrelizumab elleni kezelés indukált gyógyszerellenes antitesteket (ADA) kaptak. 4 A 807 beteg közül, akik okrelizumabot kaptak, és akiknél ADA vizsgálatot végeztek a kiindulási mintából az ellenőrzött kezelési időszak alatt, 3 betegnél (0,4%) okrelizumab kezelés indukálta ADA-t. Ezek közül 1 betegnél pozitív volt az okrelizumab elleni neutralizáló antitestek (NAB) vizsgálata. A nyílt elrendezésű kiterjesztési szakaszban az ADA prevalenciája továbbra is alacsony maradt, a kiindulás utáni incidencia 1,9% (2/103 kezelés által kiváltott ADA esetén). Jelenleg kevés bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a rituximab és az okrelizumab esetében a kezelés által kiváltott ADA-k prevalenciáját vizsgálja azoknál a betegeknél, akik az előbbiről az utóbbira váltanak, összehasonlítva a tovább rituximabot szedő betegekkel. Ezért vizsgálatokat fogunk végezni a rituximab és az ocrelizumab ADA-inak kimutatására minden olyan betegnél, aki rituximabról ocrelizumabra vált át az ocrelizumab 1., 6. és 12. hónapjában.

Végül feltételezték, hogy az IRR-ek autoantitestek reakciója a kezelőszerrel szemben, vagy esetleg citokinek felszabadulása CD20-at expresszáló sejtekből, mivel azokat az okrelizumab elpusztítja, "citokinvihart" okozva. Ennek a folyamatnak a megértése olyan mechanizmusokhoz vezethet, amelyek segíthetnek ezen infúziós reakciók enyhítésében. Ha ADA-val társulnak, lehetséges, hogy csak ezeknek a betegeknek a premedikatív premedikációja lehetséges. Alternatív megoldásként, ha ezek citokin felszabadulással járnak, lehetséges lehet a premedikáció megszüntetése azoknál a betegeknél, akiknél a következő infúziók során már kimerült a CD20+ sejt. Ezért az okrelizumab infúzió megkezdése után 4 órával megvizsgáljuk bizonyos citokinek profilját a szérumban.

Mivel az okrelizumab várhatóan a következő éven belül megjelenik az SM terápiás piacán, várhatóan az Egyesült Államokon belüli és kívüli harmadik felek fizetők megkövetelik, hogy az FDA vagy az EMA által jóváhagyott anti-CD20 monoklonális antitestek, nevezetesen az ocrelizumab változatát használják fel az SM kezelésében. Becsléseink szerint jelenleg az Egyesült Államokban és Svédországban több ezer SM-beteg szed rituximabot. Ezért fontos lesz bebizonyítani, hogy a kiméra anti-CD20-ról egy teljesen humanizált anti-CD20-ra való átállás nem vezet váratlan infúziós reakciókhoz, és nem növeli a gyógyszerellenes antitestek kialakulásának valószínűségét.

A Colorado Egyetem Anschutz Medical Campusának Rocky Mountain MS Centere (RMMSC) 533 SM-beteg számára írt fel rituximab infúziót az elmúlt 12 hónapban, ebből 323 beteg kapta meg az infúziót a Colorado Egyetem Kórházának Járóbeteg Infúziós Központjában 2015 szeptembere között. 2016. március. Az RMMSC azon kevés helyek egyike országszerte, ahol nagyszámú SM-beteget kezelnek rituximabbal. Az okrelizumab várható jóváhagyásával a jelenlegi rituximab-használóknak az RMMSC-nél működő SM-szolgáltatóik azt tanácsolják, hogy fontolják meg az okrelizumabra való átállást a jóváhagyás után, különösen akkor, ha az Egyesült Államok Fizetőpartnerei az FDA által jóváhagyott verziót alkalmazzák az SM-ben az előnyben részesített CD20-ellenes szerként.