Segurança da mudança de rituximabe para ocrelizumabe em pacientes com esclerose múltipla

Estudos de rituximabe, um anticorpo monoclonal quimérico contra CD20, mostraram que a depleção de células B é um benefício clínico como um tratamento potencial em formas recidivantes de esclerose múltipla (EM).1 Ocrelizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado que tem como alvo CD20 e depleta seletivamente CD20 que expressa células, preservando a capacidade de reconstituição de células B. Quando comparado ao rituximabe, o ocrelizumabe está associado ao aumento dos efeitos citotóxicos mediados por células dependentes de anticorpos e à redução dos efeitos citotóxicos dependentes do complemento in vitro.2 Ao aumentar os efeitos citotóxicos mediados por células dependentes de anticorpos, o ocrelizumabe pode modular os mecanismos dependentes de tecido da resposta patogênica de forma mais eficaz em comparação com o rituximabe. Como molécula humanizada, espera-se que o ocrelizumabe seja menos imunogênico com infusões repetidas e, portanto, apresente um perfil de segurança mais favorável quando comparado ao rituximabe.2

Apesar do uso atual off-label do rituximabe no tratamento da EM, atualmente existem apenas dados disponíveis dos ensaios de fase 2. O grupo HERMES conduziu um estudo de fase 2, duplo-cego, de 48 semanas envolvendo 104 pacientes com formas recorrentes de EM; 69 pacientes receberam 1.000 mg de rituximabe intravenoso e 35 pacientes receberam placebo nos dias 1 e 15.3 Um número significativamente maior de pacientes no grupo rituximabe (78,3%) versus o grupo placebo (40,0%) apresentou eventos de reação relacionada à infusão (IRR) dentro de 24 horas após a primeira infusão. Dentro de 24 horas após a segunda infusão, menos pacientes no grupo rituximabe (20,3%) do que no grupo placebo (40%) tiveram eventos semelhantes. A maioria do grupo de rituximabe com eventos de IRR (92,6%) foi classificada como leve a moderada (grau 1 ou 2) em gravidade.

Os dados de segurança da Brochura dos Investigadores nos ensaios OPERA I e II fase 3 comparando ocrelizumabe com interferon β-1a em pacientes com EM recidivante mostraram que as RRPs foram os eventos adversos mais comuns experimentados por pacientes tratados com 600 mg de ocrelizumabe.4 A porcentagem de pacientes com RRPs foi maior no grupo de ocrelizumabe (formas recidivantes de EM: 34,3%; formas primárias progressivas de EM 39,9%) em comparação com o grupo interferon β-1a (controle ativo) que recebeu infusões de placebo (formas recidivantes de EM : 9,7%; formas primárias progressivas de EM: 25,5%). A taxa de IRRs foi maior durante a primeira infusão ou Dose 1 (27,5% no Dia 1; 4,71% no Dia 15 da Dose 1) e diminuiu ao longo do tempo (13,7%; 9,6% e 7,8% após a Dose 2, 3 e 4, respectivamente) para o grupo tratado com ocrelizumabe. Comparativamente, os usuários de interferon β-1a tiveram 6,5% de IRRs no Dia 1, 2,58% no Dia 15, < 2,00% após as doses 2, 3 e 4, respectivamente. As RRPs relatadas foram principalmente de gravidade leve a moderada (Graus 1 e 2). IRRs graves ocorreram em 0,1% e 1,0%, respectivamente, de pacientes recidivantes e progressivos e tratados com ocrelizumabe.

Dados clínicos que descrevem o perfil de eficácia e tolerabilidade de rituximabe e ocrelizumabe utilizaram populações com diferentes características de tratamento anterior. Nos estudos HERMES de fase 2, a maioria (78,5%) dos pacientes com rituximabe havia sido previamente tratada com uma terapia modificadora da doença nos últimos 2 anos.3 Em contraste, os ensaios clínicos OPERA I e II fase 3, a maioria dos pacientes com ocrelizumabe (72,9% no OPERA I e 73,8% no OPERA II) representaram uma população virgem de tratamento.4 O exame de IRRs em pacientes que mudaram de rituximabe para ocrelizumabe versus aqueles que continuam com rituximabe examinará a magnitude das IRRs e a subsequente tolerabilidade de ocrelizumabe em uma população do mundo real.

Os conceitos anteriores da patologia da doença MS sugeriram que as células T patogênicas são suficientes para a expressão completa da MS. No entanto, agora é evidente que as células B autoimunes completas e os mecanismos imunológicos humorais também desempenham papéis importantes. 5 Ocrelizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado que tem como alvo células B que expressam CD20 e CD-20 seletivamente depletadas. CD20 é uma molécula de superfície de células B que é expressa em células pré-B e células B maduras, mas não expressa anteriormente no desenvolvimento de células B ou em células plasmáticas maduras. Em todos os três estudos com ocrelizumabe (com populações recidivantes e progressivas), o tratamento com 600 mg de ocrelizumabe levou à depleção rápida e completa das células B CD19+ circulantes em 14 dias após o tratamento. A depleção de células 4 B foi sustentada durante todo o período de tratamento. O tempo médio para repleção de células B foi de 72 semanas (intervalo de 27-175 semanas). Nossa hipótese é que, ao mudar os pacientes tratados com rituximabe para ocrelizumabe, a proporção de pacientes com depleção de células B (< 1%) 6 meses após a primeira e terceira infusão de ocrelizumabe será a mesma da avaliação inicial, que será 6 meses após a última dose de rituximabe e semelhante aos achados em OPERA I e II.

Os resultados de imunogenicidade dos estudos OPERA I e II examinaram o número de pacientes que tiveram anticorpos antidrogas (ADA) induzidos pelo tratamento para ocrelizumabe. 4 Dos 807 pacientes que receberam ocrelizumabe e tiveram um ensaio de ADA de uma amostra pós-basal durante o período de tratamento controlado, 3 pacientes (0,4%) apresentaram ADA induzida pelo tratamento com ocrelizumabe. Destes, 1 paciente testou positivo para anticorpos neutralizantes (NAB) para ocrelizumabe. Durante a fase de extensão aberta, a prevalência de ADA continuou baixa, com incidência pós-basal de 1,9% (2/103 com ADA induzida pelo tratamento). Atualmente, há pouca evidência examinando a prevalência de ADAs induzidos pelo tratamento tanto para rituximabe quanto para ocrelizumabe em pacientes que mudam do primeiro para o segundo em comparação com pacientes que continuam com rituximabe. Portanto, realizaremos ensaios para detectar ADAs para rituximabe e ocrelizumabe em todos os pacientes que trocam de rituximabe para ocrelizumabe no dia 1, 6 meses e 12 meses em ocrelizumabe.

Finalmente, foi levantada a hipótese de que os IRRs sejam uma reação de autoanticorpos ao medicamento de tratamento ou possivelmente da liberação de citocinas de células que expressam CD20 à medida que são destruídas por ocrelizumabe, causando uma "tempestade de citocinas". A compreensão desse processo pode levar a mecanismos que podem ajudar a melhorar essas reações à infusão. Se eles estiverem associados à ADA, pode ser possível pré-medicar preditivamente apenas esses pacientes. Alternativamente, se estiverem associados à liberação de citocinas, pode ser possível eliminar a pré-medicação em pacientes que já apresentam depleção de células CD20+ em infusões subsequentes. Portanto, avaliaremos o perfil de certas citocinas no soro 4 horas após o início da infusão de ocrelizumabe.

Com a expectativa de que o ocrelizumabe entre no mercado terapêutico da EM no próximo ano, esperamos que pagadores terceirizados dentro e fora dos EUA exija que as versões aprovadas pela FDA ou EMA de anticorpos monoclonais anti-CD20 sejam usadas no tratamento da EM, ou seja, ocrelizumabe. Atualmente, estimamos que vários milhares de pacientes com EM nos EUA e na Suécia estejam tomando rituximabe atualmente. Assim, será importante demonstrar que a mudança de um anti-CD20 quimérico para um anti-CD20 totalmente humanizado não leva a reações de infusão inesperadas e não aumenta a probabilidade de desenvolvimento de anticorpos anti-fármaco.

O Rocky Mountain MS Center (RMMSC) no Campus Médico Anschutz da Universidade do Colorado prescreveu infusões de rituximabe para 533 pacientes com EM nos últimos 12 meses, dos quais 323 pacientes receberam sua infusão no Centro de Infusão Ambulatorial do Hospital da Universidade do Colorado entre setembro de 2015- março de 2016. O RMMSC é um dos poucos locais em todo o país com um grande número de pacientes com EM tratados com rituximabe. Com a aprovação antecipada do ocrelizumabe, os usuários atuais de rituximabe estão sendo aconselhados por seus provedores de EM no RMMSC a considerar a mudança para ocrelizumabe após a aprovação, principalmente se os pagadores dos EUA adotarem a versão aprovada pela FDA como agente anti-CD20 preferencial para EM.