血液悪性腫瘍患者におけるニボルマブの忍容性と有効性を評価する第 I 相試験

包含基準:

• 同種異系SCT後の血液悪性腫瘍の状態を有し、疾患再発、活動性GVHD、またはステージI以上の皮膚急性GVHDの病歴の証拠がない患者。少なくとも4週間は免疫抑制を中止してください。 同種SCT後少なくとも60日。
• ASBMT 基準 (http://www.asbmt.org/displaycommon.cfm?an=1&subarticlenbr=35、疾患分類の下) に従って幹細胞移植を行う際に、リスクの高い骨髄性悪性腫瘍またはリンパ性悪性腫瘍を有する患者。リストに挙げられた症状が含まれますが、これらに限定されません。 難治性の急性骨髄性またはリンパ性白血病 再発性急性骨髄性またはリンパ性白血病 芽球数が5％以上の骨髄異形成症候群 慢性期3期以上、急性転化期または第2加速期の慢性骨髄性白血病、再発または難治性の悪性リンパ腫またはホジキン病移植時の部分反応 高リスク慢性リンパ性白血病は、最新の治療計画に対して無反応または安定した疾患として定義されます。
• 年齢 18 歳以上。 18歳未満の患者におけるニボルマブの使用に関する投与量や有害事象のデータは現在入手できないため、小児はこの研究から除外されているが、今後の小児臨床試験の対象となる予定である。
• ECOG/Karnofsky パフォーマンス ステータスが 0 または 1 (Karnofsky ≥70%、付録 A を参照)。
• スクリーニング検査値は以下の基準を満たしている必要があり、治療前 14 日以内に取得する必要があります。
• 白血球≧2000/mcL
• 絶対好中球数 ≥1,000/mcL (成長因子サポートがない場合)
• 血小板 ≥50,000/mcL、またはベースライン数に回復（輸血がない場合） Hgb >9.0g/dL
• 総ビリルビン≤1.5×施設の正常上限値（ULN）（総ビリルビンが3.0 mg/dL未満の可能性があるギルバート症候群の患者を除く）
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ULN 17
• 血清クレアチニン ≤1.5× ULN OR
• クレアチニン クリアランス (CrCl) ≥40 mL/min (以下の Cockcroft-Gault 式を使用する場合): 女性 CrCl = (140 - 年齢) x 体重 (kg) x 0.85 72 x 血清クレアチニン (mg/dL) 男性 CrCl = (140 - 年齢（年） x 体重（kg） x 1.00 72 x 血清クレアチニン（mg/dL）
• 発育中のヒト胎児に対するニボルマブの影響は不明です。 このため、妊娠の可能性のある女性（WOCBP）と男性は、研究参加前および研究参加期間中、適切な避妊（ホルモンまたはバリアによる避妊法、禁欲）を行うことに同意する必要があります。 WOCBP は、治験薬ニボルマブの最後の投与後、23 週間は妊娠を避けるための適切な方法を使用する必要があります。 妊娠の可能性のある女性は、ニボルマブの投与開始前24時間以内に、血清または尿の妊娠検査が陰性（最低感度25 IU/LまたはHCGの同等単位）を受けていなければなりません。 女性は授乳してはいけません。 WOCBP で性行為を行う男性は、失敗率が年間 1% 未満の避妊方法を使用する必要があります。 ニボルマブの投与を受けており、WOCBPで性的活動を行っている男性には、治験薬の最後の投与後31週間は避妊を厳守するよう指導される。 妊娠の可能性がない女性（つまり、閉経後または外科的に不妊である女性、および無精子症の男性）は避妊を必要としません。 妊娠の可能性のある女性（WOCBP）は、初経を経験し、外科的不妊手術（子宮摘出術または両側卵巣摘出術）を受けていない、または閉経後ではない女性として定義されます。 閉経は、臨床的には、他の生物学的または生理学的原因がない場合の 45 歳以上の女性の 12 か月間にわたる無月経と定義されています。 ニボルマブを受けている WOCBP 患者には、治験薬の最後の投与後 23 週間（30 日とニボルマブが 5 つの半減期を経るのに必要な時間）の期間、避妊を厳守するよう指示されます。 ニボルマブの投与を受けており、WOCBPで性的活動を行っている男性には、治験薬の最後の投与後31週間は避妊を厳守するよう指導される。 これらの期間はニボルマブの半減期の上限（25 日）を使用して計算されており、WOCBP では 5 半減期プラス 30 日間避妊を使用し、WOCBP で性的に活動的な男性は 30 日間避妊を使用するというプロトコール要件に基づいています。半減期は5日プラス90日。 女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、彼女（または参加パートナー）は直ちに担当医師に通知する必要があります。 18
• 書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。

除外基準:

• 薬物成分を調べるためのアレルギー歴。
• 疾患の再発、活動性GVHD、またはステージ1以上の皮膚急性GVHDの病歴、cGVHDの病歴を有する患者。
• 活動性感染症があり、グレード2を超える移植関連毒性が解決していない患者。
• -研究に参加する前に4週間以内（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）以内に化学療法または放射線療法を受けた患者、または4週間以上前に投与された薬剤による有害事象（AE）から回復していない患者。
• 他の治験薬の投与を受けている患者。
• CNS の関与がわかっている患者は、予後が不良であること、および神経学的イベントやその他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経機能障害に関する懸念があるため、除外される場合があります。 ただし、CNS 疾患がニボルマブによる治療前に治癒していれば、永続的な CNS 損傷がなければ患者の入院が許可される可能性があります。
• モノクローナル抗体に対する重度の過敏反応の病歴。
• 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
• ニボルマブは催奇形性または流産促進作用の可能性がある薬剤であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。 ニボルマブによる母親の治療に続発する授乳中の乳児における有害事象の潜在的なリスクは不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がニボルマブによる治療を受けている場合は母乳育児を中止する必要があります。
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または後天性免疫不全症候群（AIDS）陽性の既知の既往歴を持つ患者は、積極的治療の有無にかかわらずPCRによるウイルス量が検出できず、リンパ球絶対数が350/ul以上の場合に登録される可能性があります。 積極的治療の有無にかかわらず、PCRによるウイルス量が検出できない場合、急性または慢性感染を示すB型肝炎ウイルス表面抗原（HBV sAg）またはC型肝炎ウイルスリボ核酸（HCV抗体）検査が陽性の患者が登録される可能性があります。
• 活動性の自己免疫疾患を有する患者、または再発する可能性のある自己免疫疾患の病歴を有する患者は、重要な器官機能に影響を与える可能性があるか、全身性コルチコステロイドを含む免疫抑制治療を必要とする患者は除外されるべきである。 これらには、免疫関連神経疾患、多発性硬化症、自己免疫性（脱髄）神経障害、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症の病歴のある患者が含まれますが、これらに限定されません。 SLE、結合組織疾患、強皮症、炎症性腸疾患（IBD）、クローン病、潰瘍性大腸炎、肝炎などの全身性自己免疫疾患。また、中毒性表皮壊死融解症（TEN）、スティーブンス・ジョンソン症候群、またはリン脂質症候群の病歴のある患者は、疾患の再発または悪化のリスクがあるため除外されるべきです。 白斑、生理的コルチコステロイドを含む補充ホルモンで管理されている甲状腺炎を含む内分泌不全症の患者が対象となります。 関節リウマチおよびその他の関節症、シェーグレン症候群および乾癬を局所投薬で管理している患者、および抗核抗体（ANA）、抗甲状腺抗体などの血清学的検査が陽性の患者は、標的臓器の関与の有無と全身治療の潜在的な必要性を評価する必要があります。ただし、それ以外の場合は資格があるはずです。
• 白斑、I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による残存甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、または外部誘因（誘発事象）がなければ再発が予想されない状態の患者は、登録が許可されます。
• 治験薬投与後14日以内にコルチコステロイド（プレドニゾン1日あたり10mg以上）または他の免疫抑制剤による全身治療が必要な状態にある患者は除外されるべきである。 活動性の自己免疫疾患がない場合、吸入または局所ステロイドおよび副腎置換の用量が 1 日あたりプレドニゾン当量 10 mg 未満であれば許可されます。 患者は、局所、眼、関節内、鼻腔内、および吸入コルチコステロイド（全身吸収が最小限）の使用を許可されています。

プレドニゾン相当量が 10 mg/日未満であっても、全身性コルチコステロイドの生理学的補充量は許可されます。 予防（例：造影剤アレルギー）または非自己免疫状態（例：接触アレルゲンによって引き起こされる遅延型過敏反応）の治療を目的としたコルチコステロイドの短期間の投与は許可されています。

• 腸穿孔の既知の危険因子である活動性または急性憩室炎、腹腔内膿瘍、消化管閉塞および腹部癌腫症の証拠がある患者は、研究に参加する前に追加治療の潜在的な必要性を評価する必要があります。適格です。 関節リウマチおよびその他の関節症、シェーグレン症候群および乾癬を局所投薬で管理している患者、および抗核抗体（ANA）、抗甲状腺抗体などの血清学的検査が陽性の患者は、標的臓器の関与の有無と全身治療の潜在的な必要性を評価する必要があります。ただし、それ以外の場合は資格があるはずです。
• 白斑、I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による残存甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、または外部誘因（誘発事象）がなければ再発が予想されない状態の患者は、登録が許可されます。
• 治験薬投与後14日以内にコルチコステロイド（プレドニゾン1日あたり10mg以上）または他の免疫抑制剤による全身治療が必要な状態にある患者は除外されるべきである。 活動性の自己免疫疾患がない場合、吸入または局所ステロイドおよび副腎置換の用量が 1 日あたりプレドニゾン当量 10 mg 未満であれば許可されます。 患者は、局所、眼、関節内、鼻腔内、および吸入コルチコステロイド（全身吸収が最小限）の使用を許可されています。

プレドニゾン相当量が 10 mg/日未満であっても、全身性コルチコステロイドの生理学的補充量は許可されます。 予防（例：造影剤アレルギー）または非自己免疫状態（例：接触アレルゲンによって引き起こされる遅延型過敏反応）の治療を目的としたコルチコステロイドの短期間の投与は許可されています。

• 腸穿孔の既知の危険因子である活動性または急性憩室炎、腹腔内膿瘍、消化管閉塞および腹部癌腫症の証拠がある患者は、研究に参加する前に追加治療の潜在的な必要性を評価する必要があります。