Badanie fazy I oceniające tolerancję i skuteczność niwolumabu u pacjentów z nowotworami hematologicznymi

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci ze stanem nowotworu hematologicznego po allogenicznym SCT bez objawów nawrotu choroby, aktywnej GVHD lub historii ostrej GVHD skóry większej niż w stadium I; i bez immunosupresji przez co najmniej 4 tygodnie. Co najmniej 60 dni po allo-SCT.
• Pacjenci z nowotworami szpiku lub układu limfatycznego wysokiego ryzyka po przeszczepieniu komórek macierzystych zgodnie z kryteriami ASBMT (http://www.asbmt.org/displaycommon.cfm?an=1&subarticlenbr=35, w ramach klasyfikacji chorób), w tym między innymi wymienione stany. Oporna na leczenie ostra białaczka szpikowa lub limfatyczna Nawrotowa ostra białaczka szpikowa lub limfatyczna Zespoły mielodysplastyczne z 5% lub więcej blastów Przewlekła białaczka szpikowa w fazie przewlekłej 3 lub więcej, obecnie faza blastyczna lub druga faza akceleracji Nawracający lub oporny chłoniak złośliwy lub choroba Hodgkina z mniej niż częściowa odpowiedź po przeszczepie Przewlekła białaczka limfocytowa wysokiego ryzyka zdefiniowana jako brak odpowiedzi lub stabilizacja choroby na ostatni schemat leczenia.
• Wiek ≥18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania niwolumabu u pacjentów w wieku <18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych.
• Stan sprawności wg ECOG/Karnofsky'ego 0 lub 1 (Karnofsky ≥70%, patrz Załącznik A).
• Przesiewowe wartości laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria i powinny być uzyskane w ciągu 14 dni przed leczeniem.
• leukocyty ≥2000/ml
• bezwzględna liczba neutrofilów ≥1000/ml (w przypadku braku wsparcia czynnika wzrostu)
• liczba płytek krwi ≥50 000/ml lub powrót do stanu wyjściowego (przy braku transfuzji) Hgb >9,0 g/dl
• bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) w placówce (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić <3,0 mg/dl)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × GGN 17
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN LUB
• klirens kreatyniny (CrCl) ≥40 ml/min (przy zastosowaniu poniższego wzoru Cockcrofta-Gaulta): CrCl u kobiet = (140 - wiek w latach) x masa ciała w kg x 0,85 72 x kreatynina w surowicy w mg/dL CrCl u mężczyzn = (140 - wiek w latach) x masa ciała w kg x 1,00 72 x kreatynina w surowicy w mg/dL
• Wpływ niwolumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. WOCBP powinien zastosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży przez 23 tygodnie) po ostatniej dawce badanego leku niwolumabu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 j.m./l lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem. Kobiety nie mogą karmić piersią. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie. Mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. Kobiety, które nie są w wieku rozrodczym (tj. które są po menopauzie lub są bezpłodne chirurgicznie, jak również mężczyźni z azoospermią) nie wymagają antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie przeszła chirurgicznej sterylizacji (histerektomii lub obustronnego wycięcia jajników) lub która nie jest po menopauzie. Klinicznie menopauzę definiuje się jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety powyżej 45 roku życia, przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. WOCBP otrzymujący niwolumab zostanie poinstruowany, aby stosować antykoncepcję przez okres 23 tygodni (30 dni plus czas potrzebny do przejścia niwolumabu przez pięć okresów półtrwania) po ostatniej dawce badanego produktu. Mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. Czasy te zostały obliczone na podstawie górnej granicy okresu półtrwania niwolumabu (25 dni) i opierają się na wymogach protokołu, zgodnie z którymi WOCBP stosuje antykoncepcję przez 5 okresów półtrwania plus 30 dni, a mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP stosują antykoncepcję przez 5 okresów półtrwania plus 90 dni. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, ona (lub partner uczestniczący) powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego. 18
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Historia alergii do badania składników leku.
• Pacjenci, u których wystąpił nawrót choroby, aktywna GVHD lub ostra skórna GVHD w stopniu większym niż 1. stopnia w wywiadzie, cGVHD w wywiadzie.
• Pacjenci z czynną infekcją, nieustępującą toksycznością związaną z przeszczepem w stopniu większym niż 2.
• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych (AE) spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane.
• Pacjenci ze stwierdzonym zajęciem OUN mogą zostać wykluczeni z powodu złego rokowania i obaw związanych z postępującą dysfunkcją neurologiczną, która mogłaby zakłócić ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych. Jeśli jednak przed leczeniem niwolumabem ustąpi choroba OUN, pacjenci mogą zostać dopuszczeni do leczenia, jeśli nie ma trwałego uszkodzenia OUN.
• Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ niwolumab jest środkiem o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki niwolumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona niwolumabem.
• Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub rozpoznanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS) mogą zostać włączeni do badania, jeśli miano wirusa metodą PCR jest niewykrywalne z/bez aktywnego leczenia i bezwzględna liczba limfocytów >= 350/ul. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciał HCV) wskazujących na ostrą lub przewlekłą infekcję mogą zostać włączeni, jeśli miano wirusa metodą PCR jest niewykrywalne z/bez aktywnego leczenia.
• Należy wykluczyć pacjentów z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną, która może nawrócić w wywiadzie, co może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać leczenia immunosupresyjnego, w tym ogólnoustrojowych kortykosteroidów. Należą do nich, ale nie wyłącznie, pacjenci z chorobą neurologiczną pochodzenia immunologicznego w wywiadzie, stwardnieniem rozsianym, neuropatią autoimmunologiczną (demielinizacyjną), zespołem Guillain-Barre, myasthenia gravis; układowa choroba autoimmunologiczna, taka jak SLE, choroby tkanki łącznej, twardzina skóry, choroba zapalna jelit (IBD), choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zapalenie wątroby; a pacjenci z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka (TEN), zespołem Stevensa-Johnsona lub zespołem fosfolipidowym w wywiadzie powinni zostać wykluczeni ze względu na ryzyko nawrotu lub zaostrzenia choroby. Kwalifikują się pacjenci z bielactwem, niedoborami endokrynologicznymi, w tym zapaleniem tarczycy, leczeni hormonami zastępczymi, w tym fizjologicznymi kortykosteroidami. Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów i innymi artropatiami, zespołem Sjögrena i łuszczycą kontrolowanymi lekami miejscowymi oraz pacjenci z pozytywnym wynikiem serologicznym, takim jak przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) i przeciwciała przeciwtarczycowe, powinni być oceniani pod kątem obecności zajęcia narządów docelowych i potencjalnej potrzeby leczenia ogólnoustrojowego ale poza tym powinny być kwalifikowalne.
• Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego (zdarzenie wywołujące).
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i dawki zastępcze nadnerczy <10 mg dziennego ekwiwalentu prednizonu są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Pacjenci mogą stosować miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie kortykosteroidy (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym).

Fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów są dozwolone, nawet jeśli ekwiwalent prednizonu <10 mg/dobę. Dozwolona jest krótka seria kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy).

• Pacjenci, u których stwierdzono czynne lub ostre zapalenie uchyłków, ropień w jamie brzusznej, niedrożność przewodu pokarmowego i raka jamy brzusznej, które są znanymi czynnikami ryzyka perforacji jelit, powinni zostać poddani ocenie pod kątem potencjalnej potrzeby dodatkowego leczenia przed zgłoszeniem się do badania. Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów i innymi artropatiami, zespołem Sjögrena i łuszczycą kontrolowanymi lekami miejscowymi oraz pacjenci z pozytywnym wynikiem serologicznym, takim jak przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) i przeciwciała przeciwtarczycowe, powinni być oceniani pod kątem obecności zajęcia narządów docelowych i potencjalnej potrzeby leczenia ogólnoustrojowego ale poza tym powinny być kwalifikowalne.
• Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego (zdarzenie wywołujące).
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i dawki zastępcze nadnerczy <10 mg dziennego ekwiwalentu prednizonu są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Pacjenci mogą stosować miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie kortykosteroidy (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym).

Fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów są dozwolone, nawet jeśli ekwiwalent prednizonu <10 mg/dobę. Dozwolona jest krótka seria kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy).

• Pacjenci, u których stwierdzono aktywne lub ostre zapalenie uchyłków, ropień w jamie brzusznej, niedrożność przewodu pokarmowego i raka jamy brzusznej, które są znanymi czynnikami ryzyka perforacji jelit, powinni zostać poddani ocenie pod kątem potencjalnej potrzeby dodatkowego leczenia przed przystąpieniem do badania.