Vaiheen I tutkimus nivolumabin siedettävyyden ja tehon arvioimiseksi potilailla, joilla on hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat, joilla on hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia allogeenisen SCT:n jälkeen ilman merkkejä taudin uusiutumisesta, aktiivisesta GVHD:stä tai anamneesista enemmän kuin vaiheen I iho-akuutti GVHD; ja poissa immunosuppressiosta vähintään 4 viikon ajan. Vähintään 60 päivää allo-SCT:n jälkeen.
• Potilaat, joilla on korkea riski myeloidi- tai lymfaattisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa kantasolusiirron yhteydessä ASBMT-kriteerien mukaisesti (http://www.asbmt.org/displaycommon.cfm?an=1&subarticlenbr=35, sairausluokituksen alla), mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, luetellut sairaudet. Refraktorinen akuutti myelooinen tai lymfoidinen leukemia Uusiutunut akuutti myelooinen tai lymfoidinen leukemia Myelodysplastiset oireyhtymät, joissa on vähintään 5 % blasteja Krooninen myelooinen leukemia kroonisessa vaiheessa 3 tai enemmän, blastivaihe tällä hetkellä tai toinen kiihtyvä vaihe, uusiutuva tai refraktaarinen pahanlaatuinen lymfooma tai vähemmän kuin Hodgkinin tauti osittainen vaste siirrossa Korkean riskin krooninen lymfaattinen leukemia, joka määritellään vastetta tai stabiiliksi sairaudeksi viimeisimpään hoito-ohjelmaan.
• Ikä ≥18 vuotta. Koska nivolumabin käytöstä alle 18-vuotiailla potilailla ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoja annostelusta tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, mutta he ovat kelvollisia tuleviin pediatrisiin tutkimuksiin.
• ECOG/Karnofsky-suorituskykytila ​​0 tai 1 (Karnofsky ≥70 %, katso liite A).
• Seulontalaboratorioarvojen on täytettävä seuraavat kriteerit, ja ne tulee saada 14 päivän kuluessa ennen hoitoa.
• leukosyytit ≥2000/mcl
• absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1 000/mcL (ilman kasvutekijätukea)
• verihiutaleet ≥ 50 000/mcL tai palautuminen lähtötilanteeseen (ilman verensiirtoa) Hgb > 9,0 g/dl
• kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × laitoksen normaalin yläraja (ULN) (paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilaat, joilla kokonaisbilirubiini voi olla <3,0 mg/dl)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ULN 17
• Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN TAI
• kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥40 ml/min (jos käytetään alla olevaa Cockcroft-Gault-kaavaa): Naisen CrCl = (140 - ikä vuosina) x paino kg x 0,85 72 x seerumin kreatiniini mg/dl Miesten CrCl = (140) - ikä vuosina) x paino kg x 1,00 72 x seerumin kreatiniini mg/dl
• Nivolumabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) ja miesten on sopia käytettävä riittävää ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. WOCBP:n tulee käyttää asianmukaista menetelmää raskauden välttämiseksi 23 viikon ajan) viimeisen Nivolumab-tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava HCG-yksikkö) 24 tunnin kuluessa ennen nivolumabihoidon aloittamista. Naiset eivät saa imettää. Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on käytettävä mitä tahansa ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa. Nivolumabia saavia miehiä, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, neuvotaan noudattamaan ehkäisyä 31 viikon ajan viimeisen tutkimustuotteen annoksen jälkeen. Naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä (eli postmenopausaaliset tai kirurgisesti steriilit sekä atsoospermiset miehet), eivät tarvitse ehkäisyä. Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP) määritellään naiseksi, joka on kokenut kuukautisten ja jolle ei ole tehty kirurgista sterilointia (kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoisto) tai joka ei ole postmenopausaalisella. Vaihdevuodet määritellään kliinisesti 12 kuukauden amenorreaksi yli 45-vuotiaalla naisella ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä. Nivolumabia saavaa WOCBP:tä neuvotaan noudattamaan ehkäisyä 23 viikon ajan (30 päivää plus aika, joka tarvitaan nivolumabin viiden puoliintumisajan saavuttamiseen) viimeisen tutkimustuotteen annoksen jälkeen. Nivolumabia saavia miehiä, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, neuvotaan noudattamaan ehkäisyä 31 viikon ajan viimeisen tutkimustuotteen annoksen jälkeen. Nämä kestoajat on laskettu käyttämällä nivolumabin puoliintumisajan ylärajaa (25 päivää), ja ne perustuvat protokollavaatimukseen, jonka mukaan WOCBP käyttää ehkäisyä 5 puoliintumisajan ja 30 päivän ajan ja miehet, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, käyttävät ehkäisyä 5 puoliintumisaikaa plus 90 päivää. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen (tai osallistuvan kumppanin) tulee ilmoittaa asiasta välittömästi hoitavalle lääkärille. 18
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

• Allergia tutkimuslääkkeiden komponenteille.
• Potilaat, joilla on taudin uusiutuminen, aktiivinen GVHD tai aiemmin yli vaiheen 1 iho-akuutti GVHD, cGVHD.
• Potilaat, joilla on aktiivinen infektio, jotka eivät ratkaise enemmän kuin asteen 2 siirtoon liittyviä toksisuutta.
• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa 4 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista, tai potilaat, jotka eivät ole toipuneet yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista lääkkeistä johtuvista haittatapahtumista (AE).
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Potilaat, joiden tiedetään liittyvän keskushermostoon, voidaan sulkea pois huonon ennusteen ja etenevää neurologista toimintahäiriötä koskevien huolenaiheiden vuoksi, jotka vaikeuttaisivat neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia. Jos keskushermostosairaus kuitenkin poistuu ennen nivolumabihoitoa, potilaat voidaan sallia, jos niissä ei ole pysyvää keskushermoston vauriota.
• Aiempi vakava yliherkkyysreaktio mille tahansa monoklonaaliselle vasta-aineelle.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska nivolumabi on aine, jolla voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska äidin nivolumabihoidon seurauksena imettävien imeväisten haittatapahtumien riski on tuntematon, mutta mahdollinen, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan nivolumabilla.
• Potilaat, joiden tiedetään olevan positiivisia ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) suhteen, voidaan ottaa mukaan, jos viruskuormaa ei voida havaita PCR:llä aktiivisella hoidolla tai ilman sitä ja absoluuttinen lymfosyyttien määrä on >= 350/ul. Potilaat, joilla on positiivinen testi hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenin (HBV sAg) tai hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihapon (HCV-vasta-aine) suhteen, mikä viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon, voidaan ottaa mukaan, jos viruskuormaa PCR:llä ei voida havaita aktiivisella hoidolla tai ilman sitä.
• Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus tai joilla on ollut autoimmuunisairaus, joka saattaa uusiutua ja jotka voivat vaikuttaa elintärkeisiin elinten toimintaan tai vaatia immuunivastetta heikentävää hoitoa, mukaan lukien systeemiset kortikosteroidit, tulee sulkea pois. Näitä ovat, mutta eivät rajoittuen, potilaat, joilla on ollut immuunijärjestelmään liittyvä neurologinen sairaus, multippeliskleroosi, autoimmuuni (demyelinoiva) neuropatia, Guillain-Barren oireyhtymä, myasthenia gravis; systeeminen autoimmuunisairaus, kuten SLE, sidekudossairaudet, skleroderma, tulehduksellinen suolistosairaus (IBD), Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, hepatiitti; ja potilaat, joilla on ollut toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN), Stevens-Johnsonin oireyhtymä tai fosfolipidioireyhtymä, tulee sulkea pois taudin uusiutumisen tai pahenemisen riskin vuoksi. Potilaat, joilla on vitiligoa, hormonaalisia puutteita, mukaan lukien kilpirauhastulehdus, hoidetaan korvaavilla hormoneilla, mukaan lukien fysiologiset kortikosteroidit, ovat kelvollisia. Potilaat, joilla on nivelreuma ja muut nivelsairaudet, Sjögrenin oireyhtymä ja psoriaasi, jotka on saatu hallintaan paikallisella lääkityksellä sekä potilaat, joilla on positiivinen serologia, kuten antinukleaariset vasta-aineet (ANA), kilpirauhasen vasta-aineet, tulee arvioida kohde-elimen osallistumisen ja mahdollisen systeemisen hoidon tarpeen varalta. mutta muuten sen pitäisi olla kelvollinen.
• Potilaat voivat ilmoittautua, jos heillä on vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuunisairaudesta johtuva jäljellä oleva kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta (saastava tapahtuma).
• Potilaat tulee sulkea pois, jos heillä on tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg prednisonia vuorokaudessa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaavat annokset < 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole. Potilaat saavat käyttää paikallisesti, okulaarisesti, nivelensisäisesti, intranasaalisesti ja inhaloitavia kortikosteroideja (minimaalisella systeemisellä imeytymisellä).

Systeemisten kortikosteroidien fysiologiset korvausannokset ovat sallittuja, vaikka prednisoniekvivalentteja olisi < 10 mg/vrk. Lyhyt kortikosteroidikuori ennaltaehkäisyyn (esim. varjoaineallergia) tai ei-autoimmuunisairauksien hoitoon (esim. kosketusallergeenin aiheuttama viivästynyt yliherkkyysreaktio) on sallittu.

• Potilaiden, joilla on ollut merkkejä aktiivisesta tai akuutista divertikuliitista, vatsansisäisestä paiseesta, maha-suolikanavan tukkeutumisesta ja vatsan karsinomatoosista, jotka ovat tunnettuja suolen perforaation riskitekijöitä, tulee arvioida mahdollisen lisähoidon tarve ennen tutkimukseen tuloa. Potilaat, joilla on nivelreuma ja muut nivelsairaudet, Sjögrenin oireyhtymä ja psoriaasi, jotka on saatu hallintaan paikallisella lääkityksellä sekä potilaat, joilla on positiivinen serologia, kuten antinukleaariset vasta-aineet (ANA), kilpirauhasen vasta-aineet, tulee arvioida kohde-elimen osallistumisen ja mahdollisen systeemisen hoidon tarpeen varalta. mutta muuten sen pitäisi olla kelvollinen.
• Potilaat voivat ilmoittautua, jos heillä on vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuunisairaudesta johtuva jäljellä oleva kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta (saastava tapahtuma).
• Potilaat tulee sulkea pois, jos heillä on tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg prednisonia vuorokaudessa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaavat annokset < 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole. Potilaat saavat käyttää paikallisesti, okulaarisesti, nivelensisäisesti, intranasaalisesti ja inhaloitavia kortikosteroideja (minimaalisella systeemisellä imeytymisellä).

Systeemisten kortikosteroidien fysiologiset korvausannokset ovat sallittuja, vaikka prednisoniekvivalentteja olisi < 10 mg/vrk. Lyhyt kortikosteroidikuori ennaltaehkäisyyn (esim. varjoaineallergia) tai ei-autoimmuunisairauksien hoitoon (esim. kosketusallergeenin aiheuttama viivästynyt yliherkkyysreaktio) on sallittu.

• Potilaiden, joilla on ollut merkkejä aktiivisesta tai akuutista divertikuliitista, vatsansisäisestä absessista, maha-suolikanavan tukkeutumisesta ja vatsan karsinomatoosista, jotka ovat tunnettuja suolen perforaation riskitekijöitä, tulee arvioida mahdollisen lisähoidon tarve ennen tutkimukseen tuloa.