Étude de phase I pour évaluer la tolérance et l'efficacité du nivolumab chez les patients atteints d'hémopathies malignes

Critère d'intégration:

• Patients présentant un statut hématologique malin après GCS allogénique sans signe de rechute de la maladie, de GVHD active ou d'antécédents de GVHD cutanée aiguë de stade I ; et sans immunosuppression pendant au moins 4 semaines. Au moins 60 jours après allo-SCT.
• Patients atteints de tumeurs malignes myéloïdes ou lymphoïdes à haut risque lors d'une greffe de cellules souches selon les critères ASBMT (http://www.asbmt.org/displaycommon.cfm?an=1&subarticlenbr=35, sous la classification des maladies), y compris, mais sans s'y limiter, les conditions énumérées. Leucémie aiguë myéloïde ou lymphoïde réfractaire Leucémie aiguë myéloïde ou lymphoïde en rechute Syndromes myélodysplasiques avec 5 % ou plus de blastes Leucémie myéloïde chronique en phase 3 chronique ou plus, actuellement en phase blastique ou en deuxième phase accélérée, Lymphome malin récidivant ou réfractaire ou maladie de Hodgkin avec moins de une réponse partielle à la greffe Leucémie lymphoïde chronique à haut risque définie comme une absence de réponse ou une maladie stable au schéma thérapeutique le plus récent.
• Âge ≥18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de nivolumab chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques.
• Statut de performance ECOG/Karnofsky de 0 ou 1 (Karnofsky ≥70%, voir Annexe A).
• Les valeurs de laboratoire de dépistage doivent répondre aux critères suivants et doivent être obtenues dans les 14 jours précédant le traitement.
• leucocytes ≥2000/mcL
• nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/mcL (en l'absence de facteur de croissance)
• plaquettes ≥ 50 000/mcL ou retour à la numération initiale (en l'absence de transfusion) Hb > 9,0 g/dL
• bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × LSN 17
• Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN OU
• clairance de la créatinine (ClCr) ≥40 mL/min (si vous utilisez la formule de Cockcroft-Gault ci-dessous) : ClCr femme = (140 - âge en années) x poids en kg x 0,85 72 x créatinine sérique en mg/dL ClCr homme = (140 - âge en années) x poids en kg x 1,00 72 x créatinine sérique en mg/dL
• Les effets du nivolumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. WOCBP doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 23 semaines) après la dernière dose du médicament expérimental Nivolumab. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 24 heures précédant le début du nivolumab. Les femmes ne doivent pas allaiter. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser n'importe quelle méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1% par an. Les hommes recevant nivolumab et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP seront invités à adhérer à la contraception pendant une période de 31 semaines après la dernière dose du produit expérimental. Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles ainsi que les hommes azoospermiques) n'ont pas besoin de contraception. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) sont définies comme toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas ménopausée. La ménopause est définie cliniquement comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de plus de 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques. Les WOCBP recevant nivolumab recevront l'instruction d'adhérer à la contraception pendant une période de 23 semaines (30 jours plus le temps nécessaire pour que nivolumab subisse cinq demi-vies) après la dernière dose du produit expérimental. Les hommes recevant nivolumab et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP seront invités à adhérer à la contraception pendant une période de 31 semaines après la dernière dose du produit expérimental. Ces durées ont été calculées en utilisant la limite supérieure de la demi-vie du nivolumab (25 jours) et sont basées sur l'exigence du protocole selon laquelle WOCBP utilise une contraception pendant 5 demi-vies plus 30 jours et les hommes qui sont sexuellement actifs avec WOCBP utilisent une contraception pendant 5 demi-vies plus 90 jours. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle (ou le partenaire participant) doit en informer immédiatement le médecin traitant. 18
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude.
• Patients qui ont une rechute de la maladie, une GVHD active ou des antécédents de GVHD cutanée aiguë de stade 1, des antécédents de cGVHD.
• Patients présentant une infection active, ne résolvant pas plus de toxicités liées à la greffe de grade 2.
• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables (EI) dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Les patients présentant une atteinte connue du SNC peuvent être exclus en raison d'un mauvais pronostic et de préoccupations concernant un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondraient l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres. Cependant, si la maladie du SNC est éliminée avant le traitement par Nivolumab, les patients pourraient être autorisés s'il n'y a pas de lésion permanente du SNC.
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le nivolumab est un agent ayant un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par Nivolumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par Nivolumab.
• Les patients ayant des antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu peuvent être recrutés si la charge virale par PCR est indétectable avec/sans traitement actif et le nombre absolu de lymphocytes >= 350/ul. Les patients avec un test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (anticorps du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique peuvent être inscrits si la charge virale par PCR est indétectable avec/sans traitement actif.
• Les patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents de maladie auto-immune susceptible de récidiver, pouvant affecter la fonction des organes vitaux ou nécessiter un traitement immunosuppresseur comprenant des corticostéroïdes systémiques, doivent être exclus. Ceux-ci incluent, mais sans s'y limiter, les patients ayant des antécédents de maladie neurologique liée au système immunitaire, de sclérose en plaques, de neuropathie auto-immune (démyélinisante), de syndrome de Guillain-Barré, de myasthénie grave ; une maladie auto-immune systémique telle que SLE, les maladies du tissu conjonctif, la sclérodermie, la maladie intestinale inflammatoire (IBD), la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, l'hépatite; et les patients ayant des antécédents de nécrolyse épidermique toxique (TEN), de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome des phospholipides doivent être exclus en raison du risque de récidive ou d'exacerbation de la maladie. Les patients atteints de vitiligo, de déficiences endocriniennes, y compris de thyroïdite, pris en charge par des hormones de remplacement, y compris des corticostéroïdes physiologiques, sont éligibles. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d'autres arthropathies, le syndrome de Sjögren et le psoriasis contrôlés par des médicaments topiques et les patients présentant une sérologie positive, tels que les anticorps antinucléaires (ANA), les anticorps anti-thyroïdiens doivent être évalués pour la présence d'une atteinte des organes cibles et le besoin potentiel d'un traitement systémique mais devrait autrement être éligible.
• Les patients sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe (événement précipitant).
• Les patients doivent être exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement des surrénales inférieures à 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. Les patients sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés (avec une absorption systémique minimale).

Des doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes systémiques sont autorisées, même si <10 mg/jour d'équivalent prednisone. Une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (par exemple, allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement d'affections non auto-immunes (par exemple, réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée.

• Les patients qui ont présenté des signes de diverticulite active ou aiguë, d'abcès intra-abdominal, d'obstruction gastro-intestinale et de carcinomatose abdominale, qui sont des facteurs de risque connus de perforation intestinale, doivent être évalués pour déterminer s'ils ont besoin d'un traitement supplémentaire avant de participer à l'étude. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d'autres arthropathies, le syndrome de Sjögren et le psoriasis contrôlés par des médicaments topiques et les patients présentant une sérologie positive, tels que les anticorps antinucléaires (ANA), les anticorps anti-thyroïdiens doivent être évalués pour la présence d'une atteinte des organes cibles et le besoin potentiel d'un traitement systémique mais devrait autrement être éligible.
• Les patients sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe (événement précipitant).
• Les patients doivent être exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement des surrénales inférieures à 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. Les patients sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés (avec une absorption systémique minimale).

Des doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes systémiques sont autorisées, même si <10 mg/jour d'équivalent prednisone. Une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (par exemple, allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement d'affections non auto-immunes (par exemple, réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée.

• Les patients qui ont présenté des signes de diverticulite active ou aiguë, d'abcès intra-abdominal, d'obstruction gastro-intestinale et de carcinomatose abdominale, qui sont des facteurs de risque connus de perforation intestinale, doivent être évalués pour déterminer s'ils ont besoin d'un traitement supplémentaire avant de participer à l'étude.