Fázisú vizsgálat a nivolumab tolerálhatóságának és hatékonyságának felmérésére rosszindulatú hematológiai daganatokban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Az allogén SCT után hematológiai rosszindulatú státuszban szenvedő betegek, akiknél nincs bizonyíték a betegség visszaesésére, aktív GVHD-re vagy a kórtörténetben több mint I. stádiumú bőr akut GVHD; és legalább 4 hétig ki kell zárni az immunszuppressziót. Legalább 60 nappal az allo-SCT után.
• Magas kockázatú mieloid vagy limfoid rosszindulatú daganatos betegek őssejt-transzplantációja során az ASBMT kritériumok alapján (http://www.asbmt.org/displaycommon.cfm?an=1&subarticlenbr=35, a betegség besorolása alatt), beleértve, de nem kizárólagosan a felsorolt ​​állapotokat. Refrakter akut mielogén vagy limfoid leukémia Kiújult akut mielogén vagy limfoid leukémia Mielodiszpláziás szindrómák 5%-os vagy több blaszttal Krónikus mielogén leukémia 3. vagy több krónikus fázisban, jelenleg blastos fázis vagy második felgyorsult fázis, Kiújuló vagy refrakter rosszindulatú limfóma vagy Hodgkin-nél kisebb betegség részleges válasz transzplantációkor Magas kockázatú krónikus limfocitás leukémia, amelyet úgy határoztak meg, hogy a legutóbbi kezelési rendre nincs válasz vagy stabil betegség.
• Életkor ≥18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a nivolumab 18 évesnél fiatalabb betegeknél történő alkalmazására vonatkozó adagolásról vagy mellékhatásokról, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de jogosultak lesznek későbbi gyermekgyógyászati ​​vizsgálatokra.
• ECOG/Karnofsky teljesítményállapota 0 vagy 1 (Karnofsky ≥70%, lásd az A függeléket).
• A szűrési laboratóriumi értékeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak, és azokat a kezelést megelőző 14 napon belül kell megszerezni.
• leukociták ≥2000/mcL
• abszolút neutrofilszám ≥1000/mcL (növekedési faktor támogatás hiányában)
• thrombocytaszám ≥50 000/mcL vagy a kiindulási érték helyreállása (transzfúzió hiányában) Hgb >9,0 g/dl
• összbilirubin ≤1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin <3,0 mg/dl lehet)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ULN 17
• A szérum kreatinin értéke ≤ 1,5 × ULN VAGY
• kreatinin-clearance (CrCl) ≥40 ml/perc (ha az alábbi Cockcroft-Gault képletet használja): Női CrCl = (140 - életkor években) x súly kg-ban x 0,85 72 x szérum kreatinin mg/dl-ben Férfi CrCl = (140) - életkor években) x súly kg-ban x 1,00 72 x szérum kreatinin mg/dl-ben
• A nivolumabnak a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. Emiatt a fogamzóképes nőknek (WOCBP) és a férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. A WOCBP-nek megfelelő módszert kell alkalmaznia a terhesség elkerülésére 23 hétig) a Nivolumab vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után. Fogamzóképes nőknél a nivolumab-kezelés megkezdése előtt 24 órán belül negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni (minimum érzékenység 25 NE/L vagy azzal egyenértékű egységnyi HCG). A nők nem szoptathatnak. A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak minden olyan fogamzásgátló módszert kell használniuk, amelynek sikertelensége kevesebb, mint évi 1%. A nivolumabot kapó és WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiakat utasítani kell, hogy a vizsgálati készítmény utolsó adagja után 31 hétig tartsák be a fogamzásgátlást. A nem fogamzóképes nők (azaz posztmenopauzás vagy műtétileg sterilek, valamint azoospermiás férfiak) nem igényelnek fogamzásgátlást. Fogamzóképes korú nő (WOCBP) minden olyan nő, aki menarcheát szenvedett, és nem esett át sebészeti sterilizáláson (hysterectomia vagy bilaterális peteeltávolítás), vagy aki nem posztmenopauzás. Klinikailag a menopauza 12 hónapos amenorrhoeaként definiálható egy 45 év feletti nőnél, egyéb biológiai vagy fiziológiai okok hiányában. A nivolumabot kapó WOCBP-t utasítják, hogy a vizsgálati készítmény utolsó adagját követően 23 hétig (30 napig plusz a nivolumab öt felezési idejéig) tartsa be a fogamzásgátlást. A nivolumabot kapó és WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiakat utasítani kell, hogy a vizsgálati készítmény utolsó adagja után 31 hétig tartsák be a fogamzásgátlást. Ezeket az időtartamokat a nivolumab felezési idejének felső határának (25 nap) felhasználásával számították ki, és azon a protokollkövetelményen alapulnak, hogy a WOCBP 5 felezési idő plusz 30 nap fogamzásgátlást alkalmazzon, a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiak pedig fogamzásgátlást alkalmazzanak. 5 felezési idő plusz 90 nap. Ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, akkor neki (vagy a résztvevő partnernek) azonnal értesítenie kell a kezelőorvost. 18
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

Kizárási kritériumok:

• A vizsgált gyógyszerkomponensekre adott allergia története.
• Betegek, akiknél a betegség kiújul, aktív GVHD vagy az anamnézisben több mint 1. stádiumú bőr akut GVHD, cGVHD a kórtörténetében.
• Aktív fertőzésben szenvedő betegek, akiknél több mint 2. fokozatú transzplantációval kapcsolatos toxicitás nem oldódott meg.
• Azok a betegek, akik 4 héten belül kemoterápiát vagy sugárkezelést kaptak (nitrozoureák vagy mitomicin C esetében 6 héten belül) a vizsgálatba való bekapcsolódást megelőzően, vagy azok, akik nem gyógyultak fel a több mint 4 héttel korábban beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből (AE).
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak.
• Az ismert központi idegrendszeri érintettséggel rendelkező betegek kizárhatók a rossz prognózis és a progresszív neurológiai diszfunkcióval kapcsolatos aggályok miatt, amelyek megzavarhatják a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését. Ha azonban a központi idegrendszer betegsége a Nivolumab-kezelés megkezdése előtt megszűnik, a betegek engedélyezhetők maradandó központi idegrendszeri károsodás nélkül.
• Bármely monoklonális antitesttel szembeni súlyos túlérzékenységi reakció anamnézisében.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a nivolumab olyan szer, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya nivolumab-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát Nivolumabbal kezelik.
• Azok a betegek, akiknek az anamnézisében a humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára (AIDS) pozitív eredményt adtak, besorolhatók, ha a vírusterhelés PCR-rel nem mutatható ki aktív kezelés mellett vagy anélkül, és az abszolút limfocitaszám >= 350/ul. Az akut vagy krónikus fertőzésre utaló hepatitis B vírus felületi antigén (HBV sAg) vagy hepatitis C vírus ribonukleinsav (HCV antitest) pozitív tesztje esetén a vírusterhelés PCR-rel aktív kezelés mellett vagy anélkül nem mutatható ki.
• Ki kell zárni azokat a betegeket, akiknek aktív autoimmun betegsége van, vagy a kórelőzményében olyan autoimmun betegség szerepel, amely kiújulhat, ami befolyásolhatja a létfontosságú szervek működését, vagy immunszuppresszív kezelést igényel, beleértve a szisztémás kortikoszteroidokat is. Ezek közé tartoznak, de nem kizárólagosan, olyan betegek, akiknek anamnézisében immunrendszeri eredetű neurológiai betegség, szklerózis multiplex, autoimmun (demyelinizáló) neuropátia, Guillain-Barre-szindróma, myasthenia gravis szerepel; szisztémás autoimmun betegségek, például SLE, kötőszöveti betegségek, szkleroderma, gyulladásos bélbetegség (IBD), Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; és azokat a betegeket, akiknek anamnézisében toxikus epidermális nekrolízis (TEN), Stevens-Johnson szindróma vagy foszfolipid szindróma szerepel, ki kell zárni a betegség kiújulásának vagy súlyosbodásának kockázata miatt. Vitiligóban, endokrin-elégtelenségben (beleértve a pajzsmirigygyulladást is) szenvedő betegek, akiket helyettesítő hormonokkal, köztük fiziológiás kortikoszteroidokkal kezelnek. A rheumatoid arthritisben és más ízületi bántalmakban szenvedő, helyi gyógyszeres kezeléssel kontrollált Sjögren-szindrómában és pikkelysömörben szenvedő betegeknél, valamint a pozitív szerológiájú betegeknél, mint például antinukleáris antitestek (ANA), pajzsmirigy-ellenes antitestek, értékelni kell a célszerv érintettségét és a szisztémás kezelés lehetséges szükségességét. de egyébként jogosultnak kell lennie.
• Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapotból eredő reziduális pajzsmirigy-alulműködés, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör, vagy külső kiváltó esemény (kiváltó esemény) hiányában várhatóan nem kiújuló betegek felvétele engedélyezett.
• Ki kell zárni azokat a betegeket, akik a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül szisztémás kezelést igényelnek kortikoszteroidokkal (>10 mg prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel. Aktív autoimmun betegség hiányában az inhalációs vagy helyi szteroidok és a mellékvese-pótló adagok napi 10 mg-nál kisebb prednizon-ekvivalens alkalmazása megengedett. A betegek helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat használhatnak (minimális szisztémás felszívódás mellett).

A szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás helyettesítő dózisai megengedettek, még akkor is, ha a prednizon ekvivalens <10 mg/nap. Megengedett egy rövid kortikoszteroid-kúra profilaxis (pl. kontrasztanyag-allergia) vagy nem autoimmun állapotok (pl. kontakt allergén okozta késleltetett típusú túlérzékenységi reakció) kezelésére.

• Azoknál a betegeknél, akiknél aktív vagy akut diverticulitis, intraabdominalis tályog, GI-elzáródás és hasi carcinomatosis ismert, amelyek a bélperforáció ismert kockázati tényezői, fel kell mérni, hogy szükség van-e további kezelésre a vizsgálat megkezdése előtt. A rheumatoid arthritisben és más ízületi bántalmakban szenvedő, helyi gyógyszeres kezeléssel kontrollált Sjögren-szindrómában és pikkelysömörben szenvedő betegeknél, valamint a pozitív szerológiájú betegeknél, mint például antinukleáris antitestek (ANA), pajzsmirigy-ellenes antitestek, értékelni kell a célszerv érintettségét és a szisztémás kezelés lehetséges szükségességét. de egyébként jogosultnak kell lennie.
• Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapotból eredő reziduális pajzsmirigy-alulműködés, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör, vagy külső kiváltó esemény (kiváltó esemény) hiányában várhatóan nem kiújuló betegek felvétele engedélyezett.
• Ki kell zárni azokat a betegeket, akik a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül szisztémás kezelést igényelnek kortikoszteroidokkal (>10 mg prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel. Aktív autoimmun betegség hiányában az inhalációs vagy helyi szteroidok és a mellékvese-pótló adagok napi 10 mg-nál kisebb prednizon-ekvivalens alkalmazása megengedett. A betegek helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat használhatnak (minimális szisztémás felszívódás mellett).

A szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás helyettesítő dózisai megengedettek, még akkor is, ha a prednizon ekvivalens <10 mg/nap. Megengedett egy rövid kortikoszteroid-kúra profilaxis (pl. kontrasztanyag-allergia) vagy nem autoimmun állapotok (pl. kontakt allergén okozta késleltetett típusú túlérzékenységi reakció) kezelésére.

• Azoknál a betegeknél, akiknél aktív vagy akut diverticulitis, intraabdominalis tályog, GI-elzáródás és hasi carcinomatosis, amelyek a bélperforáció ismert rizikófaktorai voltak, kimutatták, a vizsgálat megkezdése előtt fel kell mérni, hogy szükség van-e további kezelésre.