Estudio de fase I para evaluar la tolerabilidad y la eficacia de nivolumab en pacientes con neoplasias malignas hematológicas

Criterios de inclusión:

• Pacientes con estado de neoplasias malignas hematológicas después de un SCT alogénico sin evidencia de recaída de la enfermedad, EICH activa o antecedentes de EICH cutánea aguda en estadio I; y sin inmunosupresión durante al menos 4 semanas. Al menos 60 días después de alo-SCT.
• Pacientes con neoplasias malignas mieloides o linfoides de alto riesgo en el trasplante de células madre siguiendo los criterios ASBMT (http://www.asbmt.org/displaycommon.cfm?an=1&subarticlenbr=35, bajo clasificación de enfermedades), incluidas, entre otras, las condiciones enumeradas. Leucemia mielógena o linfoide aguda refractaria Leucemia mielógena o linfoide aguda en recaída Síndromes mielodisplásicos con 5% o más de blastos Leucemia mielógena crónica en fase crónica 3 o más, fase blástica actual o segunda fase acelerada Linfoma maligno recurrente o refractario o enfermedad de Hodgkin con menos de una respuesta parcial en el trasplante Leucemia linfocítica crónica de alto riesgo definida como ausencia de respuesta o enfermedad estable al régimen de tratamiento más reciente.
• Edad ≥18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de nivolumab en pacientes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional ECOG/Karnofsky de 0 o 1 (Karnofsky ≥70 %, consulte el Apéndice A).
• Los valores de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios y deben obtenerse dentro de los 14 días anteriores al tratamiento.
• leucocitos ≥2000/mcL
• recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/mcL (en ausencia de apoyo de factor de crecimiento)
• plaquetas ≥50.000/mcL o recuperación al recuento inicial (en ausencia de transfusión)Hgb >9,0 g/dL
• bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior institucional de la normalidad (LSN) (excepto pacientes con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total <3,0 mg/dL)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ULN 17
• Creatinina sérica ≤1.5× ULN O
• aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥40 ml/min (si se utiliza la fórmula de Cockcroft-Gault a continuación): Mujer CrCl = (140 - edad en años) x peso en kg x 0,85 72 x creatinina sérica en mg/dL Hombre CrCl = (140 - edad en años) x peso en kg x 1,00 72 x creatinina sérica en mg/dL
• Se desconocen los efectos de nivolumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 23 semanas) después de la última dosis del fármaco en investigación Nivolumab. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas previas al inicio de nivolumab. Las mujeres no deben estar amamantando. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año. A los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 31 semanas después de la última dosis del producto en investigación. Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, las que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente, así como los hombres azoospérmicos) no necesitan anticoncepción. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) se definen como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía u ovariectomía bilateral) o que no es posmenopáusica. La menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. A las mujeres que reciben nivolumab se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 23 semanas (30 días más el tiempo requerido para que nivolumab experimente cinco vidas medias) después de la última dosis del producto en investigación. A los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 31 semanas después de la última dosis del producto en investigación. Estas duraciones se han calculado usando el límite superior de la vida media de nivolumab (25 días) y se basan en el requisito del protocolo de que WOCBP use anticonceptivos durante 5 vidas medias más 30 días y los hombres sexualmente activos con WOCBP usen anticonceptivos durante 5 vidas medias más 90 días. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, ella (o la pareja participante) debe informar al médico tratante de inmediato. 18
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio.
• Pacientes con recaída de la enfermedad, EICH activa o antecedentes de EICH cutánea aguda en más de la Etapa 1, antecedentes de EICHc.
• Pacientes con infección activa, sin resolución de toxicidades relacionadas con trasplantes de más de grado 2.
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos (AA) debido a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Los pacientes con afectación conocida del SNC pueden ser excluidos debido al mal pronóstico y las preocupaciones sobre la disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de los eventos adversos neurológicos y de otro tipo. Sin embargo, si la enfermedad del SNC desaparece antes del tratamiento con Nivolumab, los pacientes podrían recibir tratamiento si no hay daño permanente del SNC.
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque Nivolumab es un agente con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con Nivolumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con Nivolumab.
• Los pacientes con antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido pueden inscribirse si la carga viral por PCR es indetectable con o sin tratamiento activo y el recuento absoluto de linfocitos >= 350/ul. Los pacientes con una prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC) que indica una infección aguda o crónica pueden inscribirse si la carga viral por PCR es indetectable con o sin tratamiento activo.
• Deben excluirse los pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que podría recidivar, que podría afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticosteroides sistémicos. Estos incluyen, entre otros, pacientes con antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunológico, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave; enfermedad autoinmune sistémica tal como LES, enfermedades del tejido conjuntivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; y los pacientes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de fosfolípidos deben excluirse debido al riesgo de recurrencia o exacerbación de la enfermedad. Los pacientes con vitiligo, deficiencias endocrinas, incluida la tiroiditis, tratados con hormonas de reemplazo, incluidos los corticosteroides fisiológicos, son elegibles. Los pacientes con artritis reumatoide y otras artropatías, síndrome de Sjögren y psoriasis controlados con medicación tópica y pacientes con serología positiva, como anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antitiroideos, deben ser evaluados para la presencia de compromiso de órganos diana y posible necesidad de tratamiento sistémico. pero por lo demás debería ser elegible.
• Los pacientes pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo (evento precipitante).
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal <10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Los pacientes pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima).

Se permiten dosis fisiológicas de reemplazo de corticosteroides sistémicos, incluso si son <10 mg/día de equivalentes de prednisona. Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).

• Los pacientes que hayan tenido evidencia de diverticulitis activa o aguda, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal y carcinomatosis abdominal, que son factores de riesgo conocidos de perforación intestinal, deben ser evaluados por la posible necesidad de tratamiento adicional antes de ingresar al estudio. Los pacientes con artritis reumatoide y otras artropatías, síndrome de Sjögren y psoriasis controlados con medicación tópica y pacientes con serología positiva, como anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antitiroideos, deben ser evaluados para la presencia de compromiso de órganos diana y posible necesidad de tratamiento sistémico. pero por lo demás debería ser elegible.
• Los pacientes pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo (evento precipitante).
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal <10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Los pacientes pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima).

Se permiten dosis fisiológicas de reemplazo de corticosteroides sistémicos, incluso si son <10 mg/día de equivalentes de prednisona. Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).

• Los pacientes que han tenido evidencia de diverticulitis activa o aguda, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal y carcinomatosis abdominal, que son factores de riesgo conocidos para la perforación intestinal, deben ser evaluados por la posible necesidad de tratamiento adicional antes de ingresar al estudio.