Fas I-studie för att utvärdera tolerabiliteten och effektiviteten av Nivolumab hos patienter med hematologiska maligniteter

Inklusionskriterier:

• Patienter med hematologiska malignitetsstatus efter allogen SCT utan tecken på sjukdomsåterfall, aktiv GVHD eller historia av mer än stadium I hudakut GVHD; och av immunsuppression i minst 4 veckor. Minst 60 dagar efter allo-SCT.
• Patienter med högriskmyeloid eller lymfoida maligniteter vid stamcellstransplantation enligt ASBMT-kriterier (http://www.asbmt.org/displaycommon.cfm?an=1&subarticlenbr=35, under sjukdomsklassificering), inklusive men inte begränsat till angivna tillstånd. Refraktär akut myelogen eller lymfoid leukemi Återfallande akut myelogen eller lymfoid leukemi Myelodysplastiska syndrom med 5 % eller fler blaster Kronisk myelogen leukemi i kronisk fas 3 eller mer, blastfas för närvarande eller andra accelererad fas, återkommande eller refraktär sjukdom med mindre malignt lymfom än Hodkin' ett partiellt svar vid transplantation Högrisk kronisk lymfatisk leukemi definierad som inget svar eller stabil sjukdom på den senaste behandlingsregimen.
• Ålder ≥18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av nivolumab hos patienter <18 år, utesluts barn från denna studie, men kommer att vara kvalificerade för framtida pediatriska prövningar.
• ECOG/Karnofsky prestandastatus på 0 eller 1 (Karnofsky ≥70 %, se bilaga A).
• Screeninglaboratorievärden måste uppfylla följande kriterier och ska erhållas inom 14 dagar före behandling.
• leukocyter ≥2000/mcL
• absolut antal neutrofiler ≥1 000/mcL (i frånvaro av tillväxtfaktorstöd)
• trombocyter ≥50 000/mcL eller återhämtning till baslinjeantalet (i frånvaro av transfusion) Hgb >9,0g/dL
• total bilirubin ≤1,5× institutionell övre normalgräns (ULN) (förutom patienter med Gilberts syndrom, som kan ha totalt bilirubin <3,0 mg/dL)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ULN 17
• Serumkreatinin ≤1,5× ULN ELLER
• kreatininclearance (CrCl) ≥40 mL/min (om man använder Cockcroft-Gault-formeln nedan): Hona CrCl = (140 - ålder i år) x vikt i kg x 0,85 72 x serumkreatinin i mg/dL Man CrCl = (140 - ålder i år) x vikt i kg x 1,00 72 x serumkreatinin i mg/dL
• Effekterna av nivolumab på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestarten och under hela studiedeltagandet. WOCBP bör använda en adekvat metod för att undvika graviditet i 23 veckor) efter den sista dosen av prövningsläkemedlet Nivolumab. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) inom 24 timmar innan nivålumab påbörjas. Kvinnor får inte amma. Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste använda valfri preventivmetod med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år. Män som får nivolumab och som är sexuellt aktiva med WOCBP kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 31 veckor efter den sista dosen av prövningsprodukten. Kvinnor som inte är i fertil ålder (d.v.s. som är postmenopausala eller kirurgiskt sterila samt azoosperma män) behöver inte preventivmedel. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) definieras som varje kvinna som har upplevt menarken och som inte har genomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausal. Klimakteriet definieras kliniskt som 12 månaders amenorré hos en kvinna över 45 år i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker. WOCBP som får nivolumab kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 23 veckor (30 dagar plus den tid som krävs för att nivolumab ska genomgå fem halveringstider) efter den sista dosen av prövningsprodukten. Män som får nivolumab och som är sexuellt aktiva med WOCBP kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 31 veckor efter den sista dosen av prövningsprodukten. Dessa durationer har beräknats med den övre gränsen för halveringstiden för nivolumab (25 dagar) och baseras på protokollkravet att WOCBP använder preventivmedel under 5 halveringstider plus 30 dagar och män som är sexuellt aktiva med WOCBP använder preventivmedel för 5 halveringstider plus 90 dagar. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, bör hon (eller den deltagande partnern) omedelbart informera den behandlande läkaren. 18
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Historik av allergi mot studier av läkemedelskomponenter.
• Patienter som har sjukdomsåterfall, aktiv GVHD eller historia av mer än steg 1 hudakut GVHD, historia av cGVHD.
• Patienter med aktiv infektion som inte löser mer än grad 2 transplantationsrelaterade toxiciteter.
• Patienter som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar (AE) på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
• Patienter som får andra undersökningsmedel.
• Patienter med känd CNS-inblandning kan uteslutas på grund av dålig prognos och oro angående progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar. Men om CNS-sjukdom försvinner före behandlingen med Nivolumab, kan patienter tillåtas om inga permanenta CNS-skador.
• Historik med allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom Nivolumab är ett medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med Nivolumab, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med Nivolumab.
• Patienter med känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) kan inkluderas om virusmängden med PCR inte kan detekteras med/utan aktiv behandling och absolut antal lymfocyter >= 350/ul. Patienter med ett positivt test för ytantigen för hepatit B-virus (HBV sAg) eller hepatit C-virus ribonukleinsyra (HCV-antikropp) som indikerar akut eller kronisk infektion kan inkluderas om virusmängden med PCR inte kan detekteras med/utan aktiv behandling.
• Patienter med aktiv autoimmun sjukdom eller anamnes på autoimmun sjukdom som kan återkomma, vilket kan påverka vitala organfunktioner eller kräva immunsuppressiv behandling inklusive systemiska kortikosteroider, bör uteslutas. Dessa inkluderar men är inte begränsade till patienter med en historia av immunrelaterad neurologisk sjukdom, multipel skleros, autoimmun (demyeliniserande) neuropati, Guillain-Barres syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sjukdom såsom SLE, bindvävssjukdomar, sklerodermi, inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), Crohns, ulcerös kolit, hepatit; och patienter med en anamnes på toxisk epidermal nekrolys (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bör uteslutas på grund av risken för återfall eller exacerbation av sjukdomen. Patienter med vitiligo, endokrina brister inklusive tyreoidit som hanteras med ersättningshormoner inklusive fysiologiska kortikosteroider är berättigade. Patienter med reumatoid artrit och andra artropatier, Sjögrens syndrom och psoriasis kontrollerad med topikal medicinering och patienter med positiv serologi, såsom antinukleära antikroppar (ANA), anti-tyreoideaantikroppar bör utvärderas med avseende på förekomst av målorganengagemang och potentiellt behov av systemisk behandling men bör i övrigt vara berättigad.
• Patienter tillåts anmäla sig om de har vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger (utlösande händelse).
• Patienter bör uteslutas om de har ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningsdoser <10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom. Patienter tillåts använda topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption).

Fysiologiska ersättningsdoser av systemiska kortikosteroider är tillåtna, även om <10 mg/dag prednisonekvivalenter. En kort kur med kortikosteroider för profylax (t.ex. kontrastfärgsallergi) eller för behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av kontaktallergen) är tillåten.

• Patienter som har haft tecken på aktiv eller akut divertikulit, intraabdominal abscess, gastrointestinala obstruktion och bukkarcinomatos som är kända riskfaktorer för tarmperforation bör utvärderas med avseende på det potentiella behovet av ytterligare behandling innan studiestart. Patienter med reumatoid artrit och andra artropatier, Sjögrens syndrom och psoriasis kontrollerad med topikal medicinering och patienter med positiv serologi, såsom antinukleära antikroppar (ANA), anti-tyreoideaantikroppar bör utvärderas med avseende på förekomst av målorganengagemang och potentiellt behov av systemisk behandling men bör i övrigt vara berättigad.
• Patienter tillåts anmäla sig om de har vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger (utlösande händelse).
• Patienter bör uteslutas om de har ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningsdoser <10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom. Patienter tillåts använda topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption).

Fysiologiska ersättningsdoser av systemiska kortikosteroider är tillåtna, även om <10 mg/dag prednisonekvivalenter. En kort kur med kortikosteroider för profylax (t.ex. kontrastfärgsallergi) eller för behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av kontaktallergen) är tillåten.

• Patienter som har haft tecken på aktiv eller akut divertikulit, intraabdominal abscess, gastrointestinala obstruktion och bukkarcinomatos som är kända riskfaktorer för tarmperforation bör utvärderas med avseende på det potentiella behovet av ytterligare behandling innan studien påbörjas.