Studio di fase I per valutare la tollerabilità e l'efficacia di nivolumab in pazienti con neoplasie ematologiche

Criterio di inclusione:

• - Pazienti con stato di neoplasie ematologiche post SCT allogenico senza evidenza di recidiva della malattia, GVHD attiva o storia di GVHD cutanea acuta superiore allo stadio I; e senza immunosoppressione per almeno 4 settimane. Almeno 60 giorni dopo allo-SCT.
• Pazienti con neoplasie mieloidi o linfoidi ad alto rischio al trapianto di cellule staminali seguendo i criteri ASBMT (http://www.asbmt.org/displaycommon.cfm?an=1&subarticlenbr=35, sotto la classificazione della malattia), incluse ma non limitate alle condizioni elencate. Leucemia mieloide o linfoide acuta refrattaria Leucemia mieloide o linfoide acuta recidiva Sindromi mielodisplastiche con 5% o più blasti Leucemia mieloide cronica in fase cronica 3 o più, attualmente fase blastica o seconda fase accelerata, linfoma maligno ricorrente o refrattario o morbo di Hodgkin con meno di una risposta parziale al trapianto Leucemia linfatica cronica ad alto rischio definita come nessuna risposta o malattia stabile al regime di trattamento più recente.
• Età ≥18 anni. Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di nivolumab in pazienti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici.
• Performance status ECOG/Karnofsky pari a 0 o 1 (Karnofsky ≥70%, vedere Appendice A).
• I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri e devono essere ottenuti entro 14 giorni prima del trattamento.
• leucociti ≥2000/mcL
• conta assoluta dei neutrofili ≥1.000/mcL (in assenza di supporto del fattore di crescita)
• piastrine ≥50.000/mcL o ripristino della conta basale (in assenza di trasfusione) Hgb >9,0 g/dL
• bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore della norma istituzionale (ULN) (tranne i pazienti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale <3,0 mg/dL)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ULN 17
• Creatinina sierica ≤1,5× ULN OR
• clearance della creatinina (CrCl) ≥40 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault riportata di seguito): CrCl femminile = (140 - età in anni) x peso in kg x 0,85 72 x creatinina sierica in mg/dL CrCl maschile = (140 - età in anni) x peso in kg x 1.00 72 x creatinina sierica in mg/dL
• Gli effetti di nivolumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 23 settimane) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale Nivolumab. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento con nivolumab. Le donne non devono allattare. Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 31 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili così come gli uomini azoospermici) non necessitano di contraccezione. Le donne in età fertile (WOCBP) sono definite come donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) o che non sono in postmenopausa. La menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna sopra i 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. I WOCBP che ricevono nivolumab saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 23 settimane (30 giorni più il tempo necessario affinché nivolumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 31 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Queste durate sono state calcolate utilizzando il limite superiore dell'emivita per nivolumab (25 giorni) e si basano sul requisito del protocollo secondo cui i WOCBP usano la contraccezione per 5 emivite più 30 giorni e gli uomini sessualmente attivi con WOCBP usano la contraccezione per 5 emivite più 90 giorni. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, lei (o il partner partecipante) deve informare immediatamente il medico curante. 18
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Storia di allergia per studiare i componenti della droga.
• Pazienti con recidiva della malattia, GVHD attiva o storia di GVHD cutanea acuta superiore allo stadio 1, storia di cGVHD.
• Pazienti con infezione attiva, che non risolvono più di tossicità correlate al trapianto di grado 2.
• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi (AE) a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• I pazienti con coinvolgimento noto del sistema nervoso centrale possono essere esclusi a causa della prognosi sfavorevole e delle preoccupazioni relative alla disfunzione neurologica progressiva che potrebbero confondere la valutazione degli eventi avversi neurologici e di altro tipo. Tuttavia, se la malattia del SNC viene eliminata prima del trattamento con Nivolumab, i pazienti potrebbero essere ammessi in assenza di danni permanenti al SNC.
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché Nivolumab è un agente con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con nivolumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con nivolumab.
• Pazienti con storia nota di test positivi per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS) potrebbero essere arruolati se la carica virale mediante PCR non è rilevabile con/senza trattamento attivo e conta assoluta dei linfociti >= 350/ul. I pazienti con un test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) che indicano un'infezione acuta o cronica potrebbero essere arruolati se la carica virale mediante PCR non è rilevabile con/senza trattamento attivo.
• Devono essere esclusi i pazienti con malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che potrebbe influire sulla funzione di organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo inclusi i corticosteroidi sistemici. Questi includono ma non sono limitati a pazienti con una storia di malattie neurologiche immuno-correlate, sclerosi multipla, neuropatia autoimmune (demielinizzante), sindrome di Guillain-Barré, miastenia grave; malattie autoimmuni sistemiche come LES, malattie del tessuto connettivo, sclerodermia, malattia infiammatoria intestinale (IBD), morbo di Crohn, colite ulcerosa, epatite; e i pazienti con una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson o sindrome da fosfolipidi devono essere esclusi a causa del rischio di recidiva o esacerbazione della malattia. Sono ammissibili i pazienti con vitiligine, deficit endocrini inclusa la tiroidite gestiti con ormoni sostitutivi inclusi i corticosteroidi fisiologici. Pazienti con artrite reumatoide e altre artropatie, sindrome di Sjögren e psoriasi controllate con farmaci topici e pazienti con sierologia positiva, come anticorpi antinucleari (ANA), anticorpi anti-tiroide devono essere valutati per la presenza di coinvolgimento di organi bersaglio e potenziale necessità di trattamento sistemico ma dovrebbe altrimenti essere ammissibile.
• I pazienti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno (evento precipitante).
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topici e dosi sostitutive surrenaliche <10 mg giornalieri equivalenti di prednisone. Ai pazienti è consentito l'uso di corticosteroidi topici, oculari, intraarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo).

Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, anche se <10 mg/die equivalenti di prednisone. È consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto).

• I pazienti che hanno avuto evidenza di diverticolite attiva o acuta, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale e carcinomatosi addominale che sono noti fattori di rischio per la perforazione intestinale devono essere valutati per la potenziale necessità di un trattamento aggiuntivo prima di entrare nello studio. Pazienti con artrite reumatoide e altre artropatie, sindrome di Sjögren e psoriasi controllate con farmaci topici e pazienti con sierologia positiva, come anticorpi antinucleari (ANA), anticorpi anti-tiroide devono essere valutati per la presenza di coinvolgimento di organi bersaglio e potenziale necessità di trattamento sistemico ma dovrebbe altrimenti essere ammissibile.
• I pazienti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno (evento precipitante).
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topici e dosi sostitutive surrenaliche <10 mg giornalieri equivalenti di prednisone. Ai pazienti è consentito l'uso di corticosteroidi topici, oculari, intraarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo).

Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, anche se <10 mg/die equivalenti di prednisone. È consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto).

• I pazienti che hanno avuto evidenza di diverticolite attiva o acuta, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale e carcinomatosi addominale che sono noti fattori di rischio per la perforazione intestinale devono essere valutati per la potenziale necessità di un trattamento aggiuntivo prima di entrare nello studio.