超変異がんの小児患者におけるニボルマブのパイロット研究

包含基準:

パートI

1. 同意/同意: 患者および/または法的に許容される代理人 (LAR; 該当する場合、親または保護者など) は、現地の要件に従って、治験に対する書面によるインフォームドコンセント/同意を提供する意思があり、提供できる必要があります。
2. 年齢：患者は、パートIの登録時に12か月以上25歳未満でなければなりません。 地域のセンターは、年齢層の能力に応じて患者を治療/入院させる義務があるだけです。

3. 以下の1つ以上の証拠を示すものを含む、超変異性が疑われる再発または再発の小児がん患者：

   1. 現在または以前の腫瘍における高マイクロサテライト不安定性（MSI-H）;
   2. ミスマッチ修復遺伝子 (MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM または MSH3) 発現の喪失を引き起こす突然変異;
   3. 現在または以前の腫瘍における局所配列決定による超変異;
   4. CMMRD、リンチ症候群、色素性乾皮症（XP）、または超変異率の上昇に関連するその他の確立された障害の病歴;
   5. 現在または以前の腫瘍におけるポリメラーゼ遺伝子の機能的変異（POLEまたはPOLD1）;
   6. 他の手段による機能障害のあるRRD経路;
   7. テモゾロミド（TMZ）で治療された現在または以前のCNS腫瘍;
   8. 素因となるハイパーミュータントがんのサイン (つまり、 アポリポタンパク質 B mRNA 編集酵素、触媒ポリペプチド様 (APOBEC) シチジン脱アミノ化または UV 関連の調節不全);
   9. 試験委員長または共同委員長の裁量により、突然変異負荷の上昇を示唆する可能性があるその他の要因。
4. 診断: 患者は、初期診断時または再発時に、組織学的または細胞学的に悪性腫瘍が確認されている必要があります (上記のとおり)。 ＣＮＳおよび血液悪性腫瘍を含む、複数の同時および／または連続新生物を有する患者が適格である。
5. 検体の入手可能性: 患者は腫瘍病変の検体 (アーカイブまたは新たに取得した生検) を提供できなければならず、該当する場合は、TMB 分析または MMR 遺伝子タンパク質発現の該当する IHC 染色に適合する方法で適切に取得および保存されます (ラボマニュアル)。 ラボ マニュアルで指定されているラボからの TMB レベル レポートが既に確認されている場合、またはラボ マニュアルに記載されている RRD の証明がある場合のみ、必須の組織提出が免除されます。

組織 (アーカイブを含む) が利用できない場合、臨床的に適切であると判断された場合は、新しい組織標本を入手することができます。 そのような生検は、治験関連の処置とは見なされません。

包含基準パート II

1. 同意/同意: 患者および法的に許容される代理人 (LAR; 該当する場合、親または保護者など) は、現地の要件に従って、治験に対する書面によるインフォームドコンセント/同意を提供する意思があり、提供できる必要があります。
2. 超変異の確認または RRD の証明: 患者は十分な TMB レベルを完了して検証するか、適切なラボで診断された RRD の証明を持っている必要があります。
3. 年齢：患者は、パートIIの登録時に12か月以上25歳未満でなければなりません。 地域のセンターは、年齢層の能力に応じて患者を治療/入院させる義務があるだけです。
4. 診断：患者は、初期診断時または再発時に悪性腫瘍の組織学的検証を受けていなければなりません（上記で指定）。 ＣＮＳおよび血液悪性腫瘍を含む、複数の同時および／または連続新生物を有する患者が適格である。
5. 疾患の状態: 患者は、セクション 10 で概説されている基準に従って、測定可能または評価可能な疾患を持っている必要があります。 以前に照射された領域に位置する腫瘍病変は、そのような病変で進行が示されている場合、測定可能と見なされます。
6. 治療の選択肢：患者の現在の病状は、既知の治療法がないもの、または許容できる生活の質で生存を延長することが証明されている治療法である必要があります。 化学療法未経験の患者は、一次治療に化学療法が含まれていない場合（例： 上衣腫の管理には手術のみ）。
7. 全身状態：16 歳以上の患者では Karnofsky ≧ 50%、または 16 歳以下の患者では Lansky ≧ 50。 麻痺のために歩くことができないが車椅子に乗っている患者は、パフォーマンススコアを評価する目的で歩行可能と見なされます。

8. 以前の治療：患者は、以前のすべての抗がん治療による急性毒性の影響から完全に回復している必要があります。

   1. 骨髄抑制化学療法：骨髄抑制化学療法の最終投与から少なくとも 21 日後（ニトロソ尿素投与前の場合は 42 日）。
   2. 造血成長因子: 長時間作用型成長因子の最終投与から少なくとも 14 日後 (例: Neulasta) または短時間作用型成長因子の場合は 7 日間。 投与後 7 日を超えて既知の有害事象が発生した薬剤の場合、この期間は、有害事象が発生することが知られている期間を超えて延長する必要があります。 この間隔の長さについては、研究委員長または共同委員長と話し合う必要があります。
   3. 生物学的製剤（抗腫瘍剤）：生物学的製剤の最後の投与から少なくとも14日後。 投与後 14 日を超えて有害事象が発生したことがわかっている薬剤については、この期間は、有害事象が発生することが知られている期間を超えて延長する必要があります。 この間隔の長さについては、研究委員長または共同委員長と話し合う必要があります。
   4. モノクローナル抗体: モノクローナル抗体の最後の投与後、抗体の少なくとも 3 半減期。
   5. 放射線療法 (XRT): 局所緩和 XRT (小さな港) の少なくとも 14 日後。 以前に全身照射、頭蓋脊髄 XRT を受けた場合、または骨盤の ≥ 50% 放射線照射を受けた場合は、少なくとも 150 日が経過している必要があります。 その他の実質的な BM 放射線がある場合は、少なくとも 42 日が経過している必要があります。
   6. 全身照射（TBI）を伴わない幹細胞注入：活発な移植片対宿主病の証拠はなく、移植または幹細胞注入後少なくとも56日が経過している必要があります。 -以前に同種移植（固形臓器を含む）を受けた患者は適格ではありません。

9. 臓器機能要件:

   を。適切な BM 機能 i として定義されます。 -末梢絶対好中球数（ANC）≥0.75 x 109 / Lまたは750 / mm3。 ii. -血小板数≥75 x 109 / Lまたは75,000 / mm3（輸血に依存しない、登録前に少なくとも7日間血小板輸血を受けていないと定義。

   iii. ヘモグロビン≧90g/L（輸血可）。 iv。 既知のBM転移性疾患または血液悪性腫瘍を有する患者は、血液学的基準を満たしていれば、研究の対象となります。 これらの患者は、血小板輸血に抵抗性であることが知られていないが、血液学的毒性について評価できないという条件で、輸血を受けることができます（例えば、血小板閾値を達成するため）。

   b.適切な腎機能の定義: 表 3 に示す年齢/性別に基づく血清クレアチニン (セクション 4.2.2 を参照) c. 適切な肝機能の定義: i. -ビリルビン（抱合+非抱合または総ビリルビンの合計）≤1.5x施設の年齢の上限（ULN）（ギルバート症候群の患者を除き、ビリルビン<51 µmol / Lまたは3.0 mg / dLが許可されている場合）。

   ii. ALT/AST:

1. 肝転移のない患者の機関 ULN の 2.5 倍以下。 2. 肝転移のある患者の施設内 ULN の 5 倍以下。 d. 適切な肺機能 定義: 慢性肺疾患 (嚢胞性線維症など) の病歴がなく、安静時の呼吸困難の証拠がない、肺機能不全による運動不耐症がない、および室内空気でのパルスオキシメトリー > 92%。

e.適切な膵臓機能と定義: 血清リパーゼ ≤ ULN。 耐糖能障害の患者は、安定した連隊に所属し、監視する必要があります。

10. 脳腫瘍患者の場合、ニボルマブによる治療の前に減量手術を考慮して、偽進行に関連する毒性のリスクを軽減する必要があります。 このような減量手術は、試験への登録には必須ではありません。 患者は手術から回復し、最初の投与まで手術から少なくとも 7 日間待つ必要があります。

除外基準:

パート II のみ

1. 妊娠中または授乳中の女性、および出産の可能性がある女性 (WOCBP)* と性的に活発な男性で、効果的な避妊法を使用したくない、または禁欲が通常のライフスタイルであり、患者にとって望ましい避妊法である場合は禁欲を実践することを望まない。 **

   • 妊娠中または授乳中の女性は、ヒトの胎児または催奇形性毒性に関する情報がまだ入手できないため、胎児および催奇形性の有害事象のリスクがあるため、この研究には参加しません。
   • WOCBP は、4 週間ごとに血清妊娠検査で陰性でなければなりません。 パート II スクリーニング中、WOCBP は血清妊娠検査で陰性でなければなりません。 -WOCBPは、ニボルマブ投与開始前の24時間以内に、血清または尿妊娠検査で陰性でなければなりません（最小感度25 IU / Lまたは同等のHCG単位）。 性的に活発なWOCBPは、治療中およびニボルマブの最後の投与後5か月間、効果的な避妊を進んで遵守する必要があります。
   • WOCBPで性的に活発な男性は、治療中およびニボルマブの最終投与後7か月間、効果的な避妊を進んで遵守する必要があります.
   • 無精子症の男性と同様に、外科的に無菌の女性は避妊を必要としません。

2. 併用薬

   1. コルチコステロイド：全身ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を必要とする患者 治験療法の初回投与の7日前または治験中は適格ではありません。 研究委員長または共同委員長との協議の後、生理学的用量のコルチコステロイド（最大 5mg/m2/日のプレドニゾン相当）の使用が許可されます。
   2. 治験薬：現在別の治験薬を受けている患者は適格ではありません。
   3. 抗がん剤：現在他の抗がん剤を服用中の方は対象外です。

3. 自己免疫疾患の既往歴のある患者

   • 過去 2 年間に全身治療を必要とした自己免疫疾患の既往歴のある患者は適格ではありません。 無症候性検査異常（例： ANA、リウマチ因子、甲状腺機能の変化に関する研究）は、自己免疫疾患の診断がなくても患者を不適格にすることはありません。 補充療法（例： チロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法）は、全身治療の一形態とは見なされません。

4. 感染症：制御されていない感染症を患っている患者は対象外です。
5. HIV および/または B/C 型肝炎患者: 既知の HIV/AIDS または急性/慢性 B 型肝炎または C 型肝炎の患者は除外されます。
6. 移植患者：以前に同種骨髄（BM）移植または以前に固形臓器移植を受けた患者は適格ではありません。
7. 不遵守：治験責任医師の意見では、研究の安全性モニタリング要件を遵守できない可能性がある患者は適格ではありません。
8. 以前の抗 PD-1 および/または抗 PD-L1 療法: 以前に抗 PD-1 および/または抗 PD-L1 指向療法 (mAb または低分子) を受けた患者は適格ではありません。
9. 生ワクチン：研究治療開始から30日以内に生ワクチンを接種した患者は対象外です。