Étude pilote sur le nivolumab chez des patients pédiatriques atteints de cancers hypermutants

Critère d'intégration:

Première partie

1. Consentement/assentiment : le patient et/ou le représentant légalement acceptable (LAR ; tel qu'un parent ou un tuteur, selon le cas) doivent être disposés et capables de fournir un consentement/assentiment éclairé écrit pour l'essai, conformément aux exigences locales.
2. Âge : les patients doivent avoir ≥ 12 mois et < 25 ans au moment de l'inscription à la Partie I. Les centres locaux ne sont tenus de traiter/admettre les patients qu'en fonction de leurs capacités de tranche d'âge.

3. Patients atteints d'un cancer pédiatrique récurrent ou en rechute suspectés d'être hypermutants, y compris ceux présentant des signes d'un ou plusieurs des éléments suivants :

   1. instabilité élevée des microsatellites (MSI-H) dans la tumeur actuelle ou antérieure ;
   2. une mutation provoquant la perte d'expression du gène de réparation des mésappariements (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM ou MSH3) ;
   3. hypermutation par séquençage local dans la tumeur actuelle ou antérieure ;
   4. des antécédents de CMMRD, de syndrome de Lynch, de xeroderma pigmentosum (XP) ou d'un autre trouble établi associé à un taux d'hypermutation élevé ;
   5. une mutation fonctionnelle des gènes de la polymérase (POLE ou POLD1) dans une tumeur actuelle ou antérieure ;
   6. une voie RRD fonctionnellement altérée par d'autres moyens ;
   7. une tumeur du SNC actuelle ou antérieure traitée par le témozolomide (TMZ);
   8. une signature de cancer hypermutant prédisposant (c.-à-d. dysrégulation d'une enzyme d'édition d'ARNm de l'apolipoprotéine B, désamination de la cytidine de type polypeptide catalytique (APOBEC) ou associée aux UV);
   9. d'autres facteurs, qui peuvent prédire un fardeau de mutation élevé à la discrétion du directeur ou du coprésident de l'étude.
4. Diagnostic : les patients doivent avoir une confirmation histologique ou cytologique de la malignité au moment du diagnostic initial ou de la rechute (comme spécifié ci-dessus). Les patients atteints de multiples néoplasmes simultanés et/ou séquentiels sont éligibles, y compris les tumeurs malignes du SNC et hématologiques.
5. Disponibilité des échantillons : les patients doivent être en mesure de fournir un échantillon (biopsie d'archives ou nouvellement obtenue) d'une lésion tumorale, obtenu de manière appropriée et conservé d'une manière compatible pour l'analyse TMB ou la coloration IHC applicable pour l'expression de la protéine du gène MMR, le cas échéant (comme décrit dans le Manuel de laboratoire). Seuls ceux qui ont déjà un rapport de niveau de TMB établi par le laboratoire spécifié dans le manuel de laboratoire ou ceux qui ont une preuve de RRD comme indiqué dans le manuel de laboratoire seront exemptés de la soumission obligatoire des tissus.

Si les tissus (y compris les archives) ne sont pas disponibles, un nouvel échantillon de tissu peut être obtenu si cela est jugé cliniquement approprié. Une telle biopsie ne sera pas considérée comme une procédure liée à l'essai.

Critères d'inclusion Partie II

1. Consentement/assentiment : le patient et le représentant légalement acceptable (LAR ; tel qu'un parent ou un tuteur, selon le cas) doivent être disposés et capables de fournir un consentement/assentiment éclairé écrit pour l'essai, conformément aux exigences locales.
2. Confirmation de l'hypermutation ou preuve de RRD : le patient doit avoir rempli et vérifié un niveau de TMB suffisant ou avoir une preuve de RRD diagnostiquée dans le laboratoire approprié, comme indiqué dans le manuel de laboratoire.
3. Âge : les patients doivent avoir ≥ 12 mois et < 25 ans au moment de l'inscription à la partie II. Les centres locaux ne sont tenus de traiter/admettre les patients qu'en fonction de leurs capacités de tranche d'âge.
4. Diagnostic : les patients doivent avoir eu une vérification histologique de la malignité au moment du diagnostic initial ou lors de la rechute (comme spécifié ci-dessus). Les patients atteints de multiples néoplasmes simultanés et/ou séquentiels sont éligibles, y compris les tumeurs malignes du SNC et hématologiques.
5. Statut de la maladie : les patients doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable conformément aux critères énoncés à la section 10. Les lésions tumorales situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si la progression a été démontrée dans de telles lésions.
6. Options de traitement : l'état pathologique actuel du patient doit être un état pour lequel il n'existe pas de traitement curatif connu ou de traitement prouvé pour prolonger la survie avec une qualité de vie acceptable. Les patients naïfs de chimiothérapie seront éligibles dans les cas où le traitement de première intention ne comprend pas de chimiothérapie (par ex. chirurgie seule pour la prise en charge de l'épendymome).
7. Indice de performance : Karnofsky ≥ 50 % pour les patients > 16 ans ou Lansky ≥ 50 pour les patients ≤ 16 ans. Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.

8. Traitement antérieur : les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs.

   1. Chimiothérapie myélosuppressive : au moins 21 jours après la dernière dose de chimiothérapie myélosuppressive (42 jours si antécédent de nitrosourée).
   2. Facteurs de croissance hématopoïétiques : au moins 14 jours après la dernière dose d'un facteur de croissance à action prolongée (par ex. Neulasta) ou 7 jours pour le facteur de croissance à courte durée d'action. Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec le directeur ou le coprésident de l'étude.
   3. Biologique (agent antinéoplasique) : au moins 14 jours après la dernière dose d'un agent biologique. Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 14 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec le directeur ou le coprésident de l'étude.
   4. Anticorps monoclonaux : au moins trois (3) demi-vies de l'anticorps après la dernière dose d'un anticorps monoclonal.
   5. Radiothérapie (XRT) : au moins 14 jours après XRT palliatif local (petit port). Au moins 150 jours doivent s'être écoulés en cas d'irradiation corporelle totale antérieure, de XRT craniospinale ou de rayonnement ≥ 50 % du bassin. Au moins 42 jours doivent s'être écoulés si d'autres rayonnements BM substantiels.
   6. Perfusion de cellules souches sans irradiation corporelle totale (TBI) : aucun signe de maladie active du greffon contre l'hôte et au moins 56 jours doivent s'être écoulés après la greffe ou la perfusion de cellules souches. Les patients ayant déjà subi une allogreffe (y compris un organe solide) ne sont pas éligibles.

9. Exigences fonctionnelles des organes :

   un. Fonction BM adéquate définie comme i. Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) ≥0,75 x 109/L ou 750/mm3. ii. Numération plaquettaire ≥ 75 x 109/L ou 75 000/mm3 (transfusion indépendante, définie comme ne recevant pas de transfusions de plaquettes pendant au moins 7 jours avant l'inscription.

   iii. Hémoglobine ≥ 90 g/L (transfusion autorisée). iv. Les patients atteints d'une maladie métastatique connue de BM ou d'hémopathies malignes seront éligibles pour l'étude à condition qu'ils répondent aux critères hématologiques. Ces patients peuvent recevoir des transfusions (par exemple pour atteindre le seuil plaquettaire) à condition qu'ils ne soient pas connus pour être réfractaires aux transfusions de plaquettes, mais ne seront pas évaluables pour la toxicité hématologique.

   b. Fonction rénale adéquate Définie comme : Une créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe comme indiqué dans le tableau 3 (voir la section 4.2.2) c. Fonction hépatique adéquate définie comme : i. Bilirubine (somme de la bilirubine conjuguée + non conjuguée ou totale) ≤ 1,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) pour l'âge (sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert, lorsqu'une bilirubine < 51 µmol/L ou 3,0 mg/dL est autorisée).

   ii. ALT/AST :

1. ≤ 2,5 x LSN institutionnelle pour les patients sans métastases hépatiques. 2. ≤ 5 x LSN institutionnelle pour les patients présentant des métastases hépatiques. d. Fonction pulmonaire adéquate Définie comme : Aucun antécédent de maladie pulmonaire chronique (telle que la fibrose kystique) et aucun signe de dyspnée au repos, aucune intolérance à l'exercice due à une insuffisance pulmonaire et une oxymétrie de pouls > 92 % à l'air ambiant.

e. Fonction pancréatique adéquate Définie comme : Lipase sérique ≤ LSN. Les patients présentant une intolérance au glucose doivent suivre un régime stable et être surveillés.

dix. Pour les patients atteints de tumeurs cérébrales, une chirurgie de réduction volumineuse avant le traitement par nivolumab doit être envisagée, le cas échéant, afin de réduire le risque de toxicités associées à la pseudo-progression. Une telle chirurgie de réduction n'est pas obligatoire pour l'inscription à l'essai. Les patients doivent être récupérés de la chirurgie et attendre au moins 7 jours après la chirurgie avant la première dose.

Critère d'exclusion:

Partie II uniquement

1. Femmes enceintes ou allaitantes et hommes sexuellement actifs avec des femmes en âge de procréer (WOCBP)* qui ne souhaitent pas utiliser une contraception efficace, ou pratiquer l'abstinence s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du patient. **

   • Les femmes enceintes ou allaitantes ne seront pas incluses dans cette étude en raison des risques d'événements indésirables fœtaux et tératogènes, car il n'y a pas encore d'informations disponibles concernant les toxicités fœtales ou tératogènes humaines.
   • WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique négatif toutes les 4 semaines. et Pendant le dépistage de la partie II, WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique négatif. WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 24 heures précédant le début de l'administration de nivolumab. Les WOCBP qui sont sexuellement actives doivent être disposées à adhérer à une contraception efficace pendant le traitement et pendant 5 mois après la dernière dose de nivolumab.
   • Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent être disposés à adhérer à une contraception efficace pendant le traitement et pendant 7 mois après la dernière dose de nivolumab.
   • Les femmes chirurgicalement stériles, ainsi que les hommes azoospermiques, n'ont pas besoin de contraception.

2. Médicaments concomitants

   1. Corticostéroïdes : les patients nécessitant une corticothérapie systémique ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les sept (7) jours précédant la première dose du traitement d'essai ou pendant l'essai ne sont pas éligibles. L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes (jusqu'à 5 mg/m2/jour d'équivalent prednisone) est autorisée après discussion avec le président ou le coprésident de l'étude.
   2. Médicaments expérimentaux : Les patients qui reçoivent actuellement un autre médicament expérimental ne sont pas éligibles.
   3. Agents anticancéreux : les patients qui reçoivent actuellement d'autres agents anticancéreux ne sont pas éligibles.

3. Patients ayant des antécédents de maladie auto-immune

   • Les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique au cours des deux (2) années précédentes ne sont pas éligibles. Anomalies de laboratoire asymptomatiques (par ex. ANA, facteur rhumatoïde, études de la fonction thyroïdienne altérée) ne rendront pas un patient inéligible en l'absence d'un diagnostic de maladie auto-immune. Thérapie de remplacement (par ex. thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.

4. Infection : les patients qui ont une infection non contrôlée ne sont pas éligibles.
5. Patients atteints du VIH et/ou de l'hépatite B/C : les patients atteints d'un VIH/sida connu ou d'une hépatite B ou C aiguë/chronique sont exclus.
6. Patients transplantés : les patients qui ont déjà reçu une allogreffe de moelle osseuse (MO) ou une greffe d'organe solide ne sont pas éligibles.
7. Non-conformité : les patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude ne sont pas éligibles.
8. Traitement anti-PD-1 et/ou anti-PD-L1 antérieur : les patients ayant déjà reçu un traitement dirigé anti-PD-1 et/ou anti-PD-L1 (mAb ou petite molécule) ne sont pas éligibles.
9. Vaccins vivants : les patients qui ont reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début du traitement à l'étude ne sont pas éligibles.