Estudio piloto de nivolumab en pacientes pediátricos con cánceres hipermutantes

Criterios de inclusión:

Parte I

1. Consentimiento/asentimiento: el paciente y/o el representante legalmente aceptable (LAR, como un padre o tutor, según corresponda) debe estar dispuesto y ser capaz de proporcionar un consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo según los requisitos locales.
2. Edad: los pacientes deben tener ≥ 12 meses y <25 años de edad al momento de la inscripción en la Parte I. Los centros locales solo están obligados a tratar/admitir pacientes de acuerdo con sus capacidades de rango de edad.

3. Pacientes con cáncer pediátrico recurrente o en recaída con sospecha de hipermutación, incluidos aquellos que muestren evidencia de uno o más de los siguientes:

   1. alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) en el tumor actual o anterior;
   2. una mutación que provoca la pérdida de la expresión del gen de reparación de errores de emparejamiento (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM o MSH3);
   3. hipermutación por secuenciación local en tumor actual o anterior;
   4. antecedentes de CMMRD, síndrome de Lynch, xeroderma pigmentoso (XP) u otro trastorno establecido relacionado con una tasa elevada de hipermutación;
   5. una mutación funcional de los genes de la polimerasa (POLE o POLD1) en el tumor actual o anterior;
   6. una vía RRD funcionalmente deteriorada por otros medios;
   7. un tumor del SNC actual o anterior tratado con temozolomida (TMZ);
   8. una firma predisponente de cáncer hipermutante (es decir, desregulación de una enzima de edición de ARNm de apolipoproteína B, desaminación de citidina similar a polipéptido catalítico (APOBEC) o asociada a UV);
   9. otros factores, que pueden predicar una carga de mutación elevada a discreción del presidente o copresidente del estudio.
4. Diagnóstico: los pacientes deben tener confirmación histológica o citológica de malignidad en el momento del diagnóstico inicial o de la recaída (como se especifica anteriormente). Los pacientes con múltiples neoplasias concurrentes y/o secuenciales son elegibles, incluidas las neoplasias malignas hematológicas y del SNC.
5. Disponibilidad de especímenes: los pacientes deben poder proporcionar un espécimen (biopsia de archivo o recién obtenida) de una lesión tumoral, obtenida adecuadamente y conservada de una manera compatible para el análisis TMB o la tinción IHC aplicable para la expresión de la proteína del gen MMR, si corresponde (como se describe en la Manual de laboratorio). Solo aquellos con un informe de nivel de TMB ya determinado del laboratorio especificado en el Manual de laboratorio o aquellos con prueba de RRD como se describe en el Manual de laboratorio estarán exentos de la presentación obligatoria de tejidos.

Si el tejido (incluido el archivo) no está disponible, se puede obtener una nueva muestra de tejido si se considera clínicamente apropiado. Cualquier biopsia de este tipo no se considerará un procedimiento relacionado con el ensayo.

Criterios de Inclusión Parte II

1. Consentimiento/asentimiento: el paciente y el representante legalmente aceptable (LAR, como un padre o tutor, según corresponda) deben estar dispuestos y ser capaces de proporcionar un consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo según los requisitos locales.
2. Confirmación de hipermutación o Prueba de RRD: el paciente debe haber completado y verificado un nivel suficiente de TMB o tener una prueba de RRD diagnosticada en el laboratorio apropiado, como se describe en el Manual de laboratorio.
3. Edad: los pacientes deben tener ≥ 12 meses y < 25 años de edad en el momento de la inscripción en la Parte II. Los centros locales solo están obligados a tratar/admitir pacientes de acuerdo con sus capacidades de rango de edad.
4. Diagnóstico: los pacientes deben haber tenido verificación histológica de malignidad en el momento del diagnóstico inicial o en la recaída (como se especifica anteriormente). Los pacientes con múltiples neoplasias concurrentes y/o secuenciales son elegibles, incluidas las neoplasias malignas hematológicas y del SNC.
5. Estado de la enfermedad: los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable de acuerdo con los criterios descritos en la Sección 10. Las lesiones tumorales situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
6. Opciones de tratamiento: el estado actual de la enfermedad del paciente debe ser uno para el cual no existe una terapia curativa conocida o una terapia que haya demostrado prolongar la supervivencia con una calidad de vida aceptable. Los pacientes que nunca hayan recibido quimioterapia serán elegibles en los casos en que la terapia de primera línea no incluya quimioterapia (p. cirugía sola para el tratamiento del ependimoma).
7. Estado funcional: Karnofsky ≥ 50 % para pacientes > 16 años o Lansky ≥ 50 para pacientes ≤ 16 años. Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a los efectos de evaluar el puntaje de desempeño.

8. Tratamiento previo: los pacientes deben haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de todas las terapias anticancerígenas previas.

   1. Quimioterapia mielosupresora: al menos 21 días después de la última dosis de quimioterapia mielosupresora (42 días si es nitrosourea previa).
   2. Factores de crecimiento hematopoyético: al menos 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. Neulasta) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente o copresidente del estudio.
   3. Biológico (agente antineoplásico): al menos 14 días después de la última dosis de un agente biológico. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 14 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente o copresidente del estudio.
   4. Anticuerpos monoclonales: al menos tres (3) vidas medias del anticuerpo después de la última dosis de un anticuerpo monoclonal.
   5. Radioterapia (XRT): al menos 14 días después de la XRT paliativa local (puerto pequeño). Deben haber transcurrido al menos 150 días si la irradiación corporal total previa, la XRT craneoespinal o si la radiación de la pelvis es ≥ 50%. Deben haber transcurrido al menos 42 días si hay otra radiación sustancial de BM.
   6. Infusión de células madre sin irradiación corporal total (TBI): sin evidencia de enfermedad injerto contra huésped activa y deben haber transcurrido al menos 56 días después del trasplante o la infusión de células madre. Los pacientes con trasplantes alogénicos previos (incluidos los de órganos sólidos) no son elegibles.

9. Requisitos de función de órganos:

   a. Función adecuada de BM Definida como i. Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) ≥0,75 x 109/L o 750/mm3. ii. Recuento de plaquetas ≥75 x 109/L o 75 000/mm3 (independiente de transfusiones, definido como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción.

   iii. Hemoglobina ≥ 90g/L (transfusión permitida). IV. Los pacientes con enfermedad metastásica de MO conocida o neoplasias malignas hematológicas serán elegibles para el estudio siempre que cumplan con los criterios hematológicos. Estos pacientes pueden recibir transfusiones (p. ej., para alcanzar el umbral de plaquetas) siempre que no se sepa que son refractarios a las transfusiones de plaquetas, pero no serán evaluables por toxicidad hematológica.

   b. Función Renal Adecuada Definida como: Una creatinina sérica basada en la edad/género como se indica en la Tabla 3 (ver Sección 4.2.2) c. Función Hepática Adecuada Definida como: i. Bilirrubina (suma de bilirrubina conjugada + no conjugada o total) ≤1,5 ​​veces el límite superior normal institucional (LSN) para la edad (excepto para pacientes con síndrome de Gilbert, cuando se permite una bilirrubina de < 51 µmol/L o 3,0 mg/dL).

   ii. ALT/AST:

1. ≤ 2,5 x LSN institucional para pacientes sin metástasis hepáticas. 2. ≤ 5 x ULN institucional para pacientes con metástasis hepáticas. d. Función pulmonar adecuada Definida como: Sin antecedentes de enfermedad pulmonar crónica (como fibrosis quística) y sin evidencia de disnea en reposo, sin intolerancia al ejercicio debido a insuficiencia pulmonar y una oximetría de pulso > 92% con aire ambiente.

mi. Función pancreática adecuada Definida como: Lipasa sérica ≤ LSN. Los pacientes con intolerancia a la glucosa deben estar en un regimiento estable y ser monitoreados.

10 Para pacientes con tumores cerebrales, se debe considerar la cirugía de reducción de volumen antes del tratamiento con nivolumab cuando sea apropiado para reducir el riesgo de toxicidades asociadas con la pseudoprogresión. Dicha cirugía de citorreducción no es obligatoria para la inscripción en el ensayo. Los pacientes deben recuperarse de la cirugía y esperar al menos 7 días desde la cirugía antes de la primera dosis.

Criterio de exclusión:

Parte II solamente

1. Mujeres embarazadas o en período de lactancia y hombres sexualmente activos con mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés)* que no están dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos efectivos o a practicar la abstinencia si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el paciente. **

   • Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos, ya que aún no hay información disponible sobre toxicidad fetal o teratogénica en humanos.
   • WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero negativa cada 4 semanas. y Durante la evaluación de la Parte II, WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero negativa. WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas anteriores al inicio de la administración de nivolumab. Las WOCBP que son sexualmente activas deben estar dispuestas a adherirse a un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante los 5 meses posteriores a la última dosis de nivolumab.
   • Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben estar dispuestos a seguir un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante los 7 meses posteriores a la última dosis de nivolumab.
   • Las mujeres estériles quirúrgicamente, así como los hombres azoospérmicos, no requieren anticoncepción.

2. Medicaciones concomitantes

   1. Corticosteroides: los pacientes que requieren terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los siete (7) días previos a la primera dosis de la terapia de prueba o durante la prueba no son elegibles. Se permite el uso de dosis fisiológicas de corticosteroides (hasta 5 mg/m2/día de equivalente de prednisona) después de discutirlo con el presidente o el copresidente del estudio.
   2. Medicamentos en investigación: los pacientes que actualmente reciben otro medicamento en investigación no son elegibles.
   3. Agentes contra el cáncer: los pacientes que actualmente reciben otros agentes contra el cáncer no son elegibles.

3. Pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune

   • No son elegibles los pacientes con antecedentes de trastorno autoinmune que haya requerido tratamiento sistémico en los dos (2) años anteriores. Anomalías de laboratorio asintomáticas (p. ANA, factor reumatoide, estudios de función tiroidea alterada) no harán que un paciente no sea elegible en ausencia de un diagnóstico de un trastorno autoinmune. Terapia de reemplazo (por ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

4. Infección: Los pacientes que tienen una infección no controlada no son elegibles.
5. Pacientes con VIH y/o Hepatitis B/C: Se excluyen los pacientes con VIH/SIDA conocido o Hepatitis B o C aguda/crónica.
6. Pacientes trasplantados: los pacientes que hayan recibido trasplantes alogénicos previos de médula ósea (BM) o trasplantes previos de órganos sólidos no son elegibles.
7. Incumplimiento: No son elegibles los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.
8. Terapia previa con anti-PD-1 y/o anti-PD-L1: los pacientes que hayan recibido una terapia previa con anti-PD-1 y/o anti-PD-L1 (mAb o molécula pequeña) no son elegibles.
9. Vacunas vivas: los pacientes que hayan recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio del tratamiento del estudio no son elegibles.