Pilotstudie van nivolumab bij pediatrische patiënten met hypermutante kankers

Inclusiecriteria:

Deel I

1. Toestemming/instemming: Patiënt en/of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger (LAR; zoals een ouder of voogd, naargelang van toepassing) moet bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming voor het onderzoek te geven volgens de lokale vereisten.
2. Leeftijd: patiënten moeten ≥ 12 maanden en < 25 jaar oud zijn op het moment van deelname aan Deel I. Lokale centra zijn alleen verplicht om patiënten te behandelen/op te nemen in overeenstemming met hun leeftijdsbereik.

3. Patiënten met recidiverende of recidiverende kanker bij kinderen waarvan wordt vermoed dat ze hypermutant zijn, inclusief degenen die tekenen vertonen van een of meer van de volgende:

   1. hoge microsatellietinstabiliteit (MSI-H) in huidige of eerdere tumor;
   2. een mutatie die verlies van mismatch-reparatiegen-expressie (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM of MSH3) veroorzaakt;
   3. hypermutatie door lokale sequentiebepaling in huidige of eerdere tumor;
   4. een voorgeschiedenis van CMMRD, Lynch-syndroom, xeroderma pigmentosum (XP) of een andere vastgestelde aandoening die verband houdt met een verhoogde mate van hypermutatie;
   5. een functionele mutatie van polymerasegenen (POLE of POLD1) in huidige of eerdere tumor;
   6. een functioneel gestoorde RRD-route op een andere manier;
   7. een met temozolomide (TMZ) behandelde huidige of eerdere CZS-tumor;
   8. een predisponerende hypermutante kankerhandtekening (d.w.z. ontregeling van een apolipoproteïne B-mRNA-bewerkingsenzym, katalytische polypeptide-achtige (APOBEC) cytidine-deaminering of UV-geassocieerd);
   9. andere factoren, die kunnen wijzen op een verhoogde mutatielast, naar goeddunken van de leerstoel of medevoorzitter.
4. Diagnose: patiënten moeten histologische of cytologische bevestiging van maligniteit hebben op het moment van de eerste diagnose of terugval (zoals hierboven gespecificeerd). Patiënten met meerdere gelijktijdige en/of opeenvolgende neoplasmata komen in aanmerking, waaronder CZS en hematologische maligniteiten.
5. Beschikbaarheid van monsters: patiënten moeten in staat zijn om een ​​exemplaar (archief of nieuw verkregen biopsie) van een tumorlaesie te overleggen, op de juiste wijze verkregen en bewaard op een manier die compatibel is met TMB-analyse of toepasselijke IHC-kleuring voor MMR-geneiwitexpressie, indien van toepassing (zoals beschreven in de Lab-handleiding). Alleen degenen met een reeds vastgesteld TMB-niveaurapport van het laboratorium gespecificeerd in de Lab Manual of degenen met een bewijs van RRD zoals beschreven in de Lab Manual zijn vrijgesteld van verplichte weefselindiening.

Als weefsel (inclusief archivering) niet beschikbaar is, kan een nieuw weefselmonster worden verkregen als dit klinisch geschikt wordt geacht. Een dergelijke biopsie wordt niet beschouwd als een onderzoekgerelateerde procedure.

Inclusiecriteria Deel II

1. Toestemming/instemming: Patiënt en wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger (LAR; zoals een ouder of voogd, naargelang van toepassing) moeten bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming voor het onderzoek te geven volgens de lokale vereisten.
2. Bevestiging van hypermutatie of bewijs van RRD: de patiënt moet een voldoende TMB-niveau hebben voltooid en geverifieerd of een bewijs van RRD hebben gediagnosticeerd in het juiste laboratorium, zoals uiteengezet in de laboratoriumhandleiding.
3. Leeftijd: patiënten moeten ≥ 12 maanden en < 25 jaar oud zijn op het moment van Deel II-inschrijving. Lokale centra zijn alleen verplicht om patiënten te behandelen/op te nemen in overeenstemming met hun leeftijdsbereik.
4. Diagnose: patiënten moeten histologische verificatie van maligniteit hebben gehad op het moment van de eerste diagnose of bij terugval (zoals hierboven gespecificeerd). Patiënten met meerdere gelijktijdige en/of opeenvolgende neoplasmata komen in aanmerking, waaronder CZS en hematologische maligniteiten.
5. Ziektestatus: patiënten moeten een meetbare of evalueerbare ziekte hebben in overeenstemming met de criteria zoals uiteengezet in Sectie 10. Tumorlaesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond.
6. Behandelingsopties: de huidige ziektetoestand van de patiënt moet er een zijn waarvoor geen curatieve therapie bekend is of therapie waarvan bewezen is dat deze de overleving verlengt met een aanvaardbare kwaliteit van leven. Chemotherapie-naïeve patiënten komen in aanmerking in gevallen waarin eerstelijnstherapie geen chemotherapie omvat (bijv. operatie alleen voor de behandeling van ependymoom).
7. Prestatiestatus: Karnofsky ≥ 50% voor patiënten > 16 jaar of Lansky ≥ 50 voor patiënten ≤ 16 jaar. Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden voor de beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd.

8. Eerdere behandeling: patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere antikankertherapieën.

   1. Myelosuppressieve chemotherapie: ten minste 21 dagen na de laatste dosis myelosuppressieve chemotherapie (42 dagen indien eerder nitroso-ureum).
   2. Hematopoëtische groeifactoren: minstens 14 dagen na de laatste dosis van een langwerkende groeifactor (bijv. Neulasta) of 7 dagen voor kortwerkende groeifactor. Voor middelen waarvan bekend is dat bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn. De duur van deze pauze moet worden besproken met de studievoorzitter of covoorzitter.
   3. Biologisch (antineoplastisch middel): ten minste 14 dagen na de laatste dosis van een biologisch middel. Voor middelen waarvan bekend is dat bijwerkingen optreden na 14 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn. De duur van deze pauze moet worden besproken met de studievoorzitter of covoorzitter.
   4. Monoklonale antilichamen: ten minste drie (3) halfwaardetijden van het antilichaam na de laatste dosis van een monoklonaal antilichaam.
   5. Radiotherapie (XRT): minstens 14 dagen na lokale palliatieve XRT (kleine poort). Er moeten ten minste 150 dagen zijn verstreken bij eerdere totale lichaamsbestraling, craniospinale XRT of bij ≥ 50% bestraling van het bekken. Bij andere substantiële BM-straling moeten minimaal 42 dagen zijn verstreken.
   6. Stamcelinfusie zonder totale lichaamsbestraling (TBI): geen bewijs van actieve graft-versus-hostziekte en er moeten ten minste 56 dagen zijn verstreken na transplantatie of stamcelinfusie. Patiënten met eerdere allogene transplantaties (inclusief vaste organen) komen niet in aanmerking.

9. Vereisten voor orgaanfuncties:

   A. Adequate BM-functie Gedefinieerd als i. Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥0,75 x 109/l of 750/mm3. ii. Aantal bloedplaatjes ≥75 x 109/l of 75.000/mm3 (transfusie-onafhankelijk, gedefinieerd als het niet ontvangen van bloedplaatjestransfusies gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving.

   iii. Hemoglobine ≥ 90g/L (transfusie toegestaan). iv. Patiënten met bekende BM-gemetastaseerde ziekte of hematologische maligniteiten komen in aanmerking voor onderzoek op voorwaarde dat ze voldoen aan hematologische criteria. Deze patiënten kunnen transfusies krijgen (bijv. om de bloedplaatjesdrempel te bereiken), op voorwaarde dat niet bekend is dat ze refractair zijn voor bloedplaatjestransfusies, maar ze kunnen niet worden beoordeeld op hematologische toxiciteit.

   B. Adequate nierfunctie Gedefinieerd als: Een serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht zoals weergegeven in tabel 3 (zie paragraaf 4.2.2) c. Adequate leverfunctie Gedefinieerd als: i. Bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd of totaal bilirubine) ≤1,5x institutionele bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd (behalve voor patiënten met het syndroom van Gilbert, wanneer bilirubine van < 51 µmol/L of 3,0 mg/dL is toegestaan).

   ii. ALAT/AST:

1. ≤ 2,5 x institutionele ULN voor patiënten zonder levermetastasen. 2. ≤ 5 x institutionele ULN voor patiënten met levermetastasen. D. Adequate longfunctie Gedefinieerd als: Geen voorgeschiedenis van chronische longziekte (zoals Cystic Fibrosis) en geen bewijs van kortademigheid in rust, geen inspanningsintolerantie als gevolg van longinsufficiëntie en een pulsoximetrie > 92% op kamerlucht.

e. Adequate pancreasfunctie Gedefinieerd als: serumlipase ≤ ULN. Patiënten met glucose-intolerantie moeten op een stabiel regime staan ​​en worden gecontroleerd.

10. Bij patiënten met hersentumoren moet, indien nodig, een debulking-operatie voorafgaand aan de behandeling met nivolumab worden overwogen om het risico op met pseudoprogressie geassocieerde toxiciteiten te verminderen. Een dergelijke debulkingoperatie is niet verplicht voor proefinschrijving. Patiënten moeten hersteld zijn van een operatie en ten minste 7 dagen wachten na de operatie voordat ze met de eerste dosis beginnen.

Uitsluitingscriteria:

Alleen deel II

1. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven en mannen die seksueel actief zijn met vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP)* die geen effectieve anticonceptie willen gebruiken, of onthouding willen toepassen als dit de gebruikelijke levensstijl is en de voorkeur heeft voor anticonceptie van de patiënt. **

   • Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zullen niet deelnemen aan deze studie vanwege het risico op foetale en teratogene bijwerkingen, aangezien er nog geen informatie beschikbaar is over menselijke foetale of teratogene toxiciteit.
   • WOCBP moet elke 4 weken een negatieve serumzwangerschapstest hebben. en tijdens deel II-screening moet WOCBP een negatieve serumzwangerschapstest hebben. WOCBP moet een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van de toediening van nivolumab. WOCBP die seksueel actief zijn, moeten bereid zijn zich te houden aan effectieve anticonceptie tijdens de behandeling en gedurende 5 maanden na de laatste dosis nivolumab.
   • Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten bereid zijn zich te houden aan effectieve anticonceptie tijdens de behandeling en gedurende 7 maanden na de laatste dosis nivolumab.
   • Vrouwen die chirurgisch steriel zijn, evenals mannen met azoöspermie, hebben geen anticonceptie nodig.

2. Gelijktijdige medicijnen

   1. Corticosteroïden: Patiënten die systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie nodig hebben binnen zeven (7) dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proeftherapie of tijdens de proef komen niet in aanmerking. Het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden (tot 5 mg/m2/dag prednison-equivalent) is toegestaan ​​na overleg met de studievoorzitter of medevoorzitter.
   2. Geneesmiddelen voor onderzoek: patiënten die momenteel een ander geneesmiddel voor onderzoek krijgen, komen niet in aanmerking.
   3. Middelen tegen kanker: Patiënten die momenteel andere middelen tegen kanker krijgen, komen niet in aanmerking.

3. Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte

   • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte waarvoor in de voorgaande twee (2) jaar systemische behandeling nodig was, komen niet in aanmerking. Asymptomatische laboratoriumafwijkingen (bijv. ANA, reumafactor, onderzoeken naar veranderde schildklierfunctie) zullen een patiënt niet ongeschikt maken als er geen diagnose van een auto-immuunziekte is. Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangende therapie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.

4. Infectie: Patiënten met een ongecontroleerde infectie komen niet in aanmerking.
5. Hiv- en/of hepatitis B/C-patiënten: Patiënten met bekende hiv/aids of acute/chronische hepatitis B of C zijn uitgesloten.
6. Transplantatiepatiënten: Patiënten die eerder een allogene beenmergtransplantatie (BM) of een eerdere solide-orgaantransplantatie hebben ondergaan, komen niet in aanmerking.
7. Niet-naleving: Patiënten die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek, komen niet in aanmerking.
8. Eerdere anti-PD-1- en/of anti-PD-L1-therapie: Patiënten die eerder anti-PD-1- en/of anti-PD-L1-gerichte therapie (mAb of small molecule) hebben gekregen, komen niet in aanmerking.
9. Levende vaccins: Patiënten die binnen 30 dagen na aanvang van de studiebehandeling een levend vaccin hebben gekregen, komen niet in aanmerking.