此页面是自动翻译的，不保证翻译的准确性。请参阅 英文版 对于源文本。

Nivolumab 在患有超突变癌症的儿科患者中的初步研究

2024年4月1日 更新者：Daniel Morgenstern、The Hospital for Sick Children
这是一项针对 12 个月至 18 岁的复发性或难治性高突变恶性肿瘤儿科患者的开放标签、单臂、多中心、试验性研究。 本研究旨在评估使用 Nivolumab 治疗患有超突变癌症的儿童（包括患有 bMMRD 综合征的儿童）的临床和放射学益处。 我们预计 bMMRD 综合征患者将占参加本研究的大多数患者。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

研究类型

介入性

注册 (实际的)

11

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 以色列
      • Tel Aviv-Yafo、以色列、64239
        • Tel Aviv Sourasky Medical Centre
  • 加拿大
    • British Columbia
      • Vancouver、British Columbia、加拿大
        • Children's & Women's Health Centre of British Columbia
    • Ontario
      • Toronto、Ontario、加拿大、M5G 1X8
        • The Hospital for Sick Children
  • 法国
      • Lyon、法国
        • Centre Léon Bérard
      • Villejuif、法国、94800
        • Institut Gustave Roussy
  • 澳大利亚
    • New South Wales
      • Westmead、New South Wales、澳大利亚
        • The Children's Hospital at Westmead
    • Queensland
      • South Brisbane、Queensland、澳大利亚
        • Queensland Children's Hospital
    • South Australia
      • North Adelaide、South Australia、澳大利亚
        • Women's and Children's Hospital
  • 美国
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02215
        • Dana-Farber Cancer Institute
    • Pennsylvania
      • Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
        • Children's Hospital of Philadelphia

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

1年 至 18年 (孩子、成人)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

第一部分

  1. 同意/同意：患者和/或法律上可接受的代表（LAR；如适用的父母或监护人）必须愿意并能够根据当地要求为试验提供书面知情同意/同意。
  2. 年龄：患者在第 I 部分入组时必须≥ 12 个月且 <25 岁。 当地中心仅有义务根据患者的年龄范围能力治疗/接收患者。

  3. 疑似超突变的复发或复发儿童癌症患者，包括那些表现出以下一项或多项证据的患者：

    1. 当前或既往肿瘤的高微卫星不稳定性 (MSI-H)；
    2. 导致错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM 或 MSH3）表达缺失的突变；
    3. 当前或既往肿瘤局部测序超突变；
    4. CMMRD、Lynch 综合征、着色性干皮病 (XP) 或其他与高突变率相关的已确定疾病的病史；
    5. 当前或既往肿瘤中聚合酶基因（POLE 或 POLD1）的功能性突变；
    6. 通过其他方式功能受损的 RRD 通路；
    7. 替莫唑胺 (TMZ) 治疗过的当前或既往 CNS 肿瘤；
    8. 易感超突变癌症特征（即 载脂蛋白 B mRNA 编辑酶失调，催化多肽样 (APOBEC) 胞苷脱氨或紫外线相关）；
    9. 其他因素，这可能预示着研究主席或联合主席自行决定的突变负担升高。
  4. 诊断：患者必须在初次诊断或复发（如上所述）时进行恶性肿瘤的组织学或细胞学确认。 患有多个并发和/或顺序肿瘤的患者符合条件，包括 CNS 和血液系统恶性肿瘤。
  5. 标本可用性：患者必须能够提供肿瘤病变的标本（存档或新获得的活检），以与 TMB 分析或适用的 MMR 基因蛋白表达的适用 IHC 染色兼容的方式适当获取和保存（如适用）实验室手册）。 只有那些已从实验室手册中指定的实验室出具已确定的 TMB 水平报告或具有实验室手册中概述的 RRD 证明的人才能免除强制性组织提交。

如果组织（包括档案）不可用，如果临床上认为合适，可以获取新的组织标本。 任何此类活组织检查都不会被视为与试验相关的程序。

纳入标准第二部分

  1. 同意/同意：患者和法律上可接受的代表（LAR；如适用的父母或监护人）必须愿意并能够根据当地要求为试验提供书面知情同意/同意。
  2. 超突变确认或 RRD 证明：患者必须已完成并验证足够的 TMB 水平，或具有在适当实验室诊断出 RRD 的证据，如实验室手册中所述。
  3. 年龄：患者在第 II 部分入组时必须≥ 12 个月且 < 25 岁。 当地中心仅有义务根据患者的年龄范围能力治疗/接收患者。
  4. 诊断：患者必须在初次诊断或复发时（如上所述）进行过恶性肿瘤的组织学验证。 患有多个并发和/或顺序肿瘤的患者符合条件，包括 CNS 和血液系统恶性肿瘤。
  5. 疾病状态：根据第 10 节中概述的标准，患者必须患有可测量或可评估的疾病。 位于先前受照射区域的肿瘤病变如果已在此类病变中得到证实，则被认为是可测量的。
  6. 治疗选择：患者当前的疾病状态必须是一种没有已知的治愈疗法或疗法被证明可以延长生存期和可接受的生活质量的疾病。 如果一线治疗不包括化疗（例如 单独手术治疗室管膜瘤）。
  7. 体能状态：对于年龄 > 16 岁的患者，Karnofsky ≥ 50% 或对于 ≤ 16 岁的患者，Lansky ≥ 50。 因瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以走动，以评估绩效评分。

  8. 既往治疗：患者必须已从所有先前抗癌治疗的急性毒性作用中完全康复。

    1. 骨髓抑制化疗：在最后一剂骨髓抑制化疗后至少 21 天（如果之前使用过亚硝基脲，则为 42 天）。
    2. 造血生长因子：在最后一剂长效生长因子（例如 Neulasta）或短效生长因子 7 天。 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。 此间隔的持续时间必须与研究主席或联合主席讨论。
    3. 生物制剂（抗肿瘤药物）：最后一次生物制剂给药后至少 14 天。 对于在给药后 14 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。 此间隔的持续时间必须与研究主席或联合主席讨论。
    4. 单克隆抗体：在最后一次单克隆抗体给药后抗体至少有三 (3) 个半衰期。
    5. 放射治疗 (XRT)：局部姑息性 XRT（小端口）后至少 14 天。 如果之前进行过全身照射、颅脊髓 XRT 或如果骨盆辐射 ≥ 50%，则必须至少经过 150 天。 如果有其他实质性 BM 辐射，则必须至少经过 42 天。
    6. 无全身照射 (TBI) 的干细胞输注：没有活动性移植物抗宿主病的证据，并且移植或干细胞输注后必须至少经过 56 天。 先前进行过同种异体移植（包括实体器官）的患者不符合条件。

  9. 器官功能要求：

    A。足够的 BM 函数定义为 i。 外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥0.75 x 109/L 或 750/mm3。 二. 血小板计数 ≥75 x 109/L 或 75,000/mm3（不依赖输血，定义为入组前至少 7 天未接受血小板输注。

    三. 血红蛋白≥90g/L（允许输血）。 四. 患有已知 BM 转移性疾病或血液恶性肿瘤的患者将有资格参加研究，前提是他们符合血液学标准。 这些患者可能会接受输血（例如达到血小板阈值），前提是他们不知道对血小板输注有抵抗力，但无法评估血液学毒性。

    b.足够的肾功能定义为：表 3 中提供的基于年龄/性别的血清肌酐（见第 4.2.2 节） c. 足够的肝功能定义为： i.胆红素（结合胆红素 + 未结合胆红素或总胆红素的总和）≤ 1.5 倍机构年龄正常上限 (ULN)（吉尔伯特综合征患者除外，当允许胆红素 < 51 µmol/L 或 3.0 mg/dL 时）。

    二. ALT/AST：

1. ≤ 2.5 x 无肝转移患者的机构 ULN。 2. ≤ 5 x 肝转移患者的机构 ULN。 d. 适当的肺功能定义为：没有慢性肺病史（如囊性纤维化），没有休息时呼吸困难的证据，没有因肺功能不全导致的运动不耐受，并且室内空气中的脉搏血氧饱和度 > 92%。

e.适当的胰腺功能定义为：血清脂肪酶 ≤ ULN。 葡萄糖不耐症患者应接受稳定的治疗并接受监测。

10. 对于脑肿瘤患者，在适当时应考虑在纳武利尤单抗治疗前进行减瘤手术，以降低假性进展相关毒性的风险。 这种减瘤手术对于试验注册不是强制性的。 患者应从手术中恢复，并在第一次给药前至少等待 7 天。

排除标准：

仅第二部分

  1. 怀孕或哺乳期妇女以及与育龄妇女 (WOCBP)* 发生性关系的男性，如果这是患者通常的生活方式和首选避孕措施，则不愿意使用有效的避孕措施或实行禁欲。 **

    • 由于胎儿和致畸不良事件的风险，孕妇或哺乳期妇女将不会参加本研究，因为目前尚无关于人类胎儿或致畸毒性的信息。
    • WOCBP 必须每 4 周进行一次阴性血清妊娠试验。 在第二部分筛选期间，WOCBP 的血清妊娠试验必须呈阴性。 WOCBP 必须在 nivolumab 给药开始前 24 小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验（最低灵敏度 25 IU/L 或等效 HCG 单位）。 性活跃的 WOCBP 必须愿意在治疗期间和最后一剂 nivolumab 后的 5 个月内坚持有效避孕。
    • WOCBP 性活跃的男性必须愿意在治疗期间和最后一剂 nivolumab 后 7 个月内坚持有效避孕。
    • 手术绝育的女性以及无精子症男性不需要避孕。

  2. 合并用药

    1. 皮质类固醇：在第一次试验治疗前七 (7) 天内或在试验期间需要全身类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗的患者不符合条件。 在与研究主席或联合主席讨论后，允许使用生理剂量的皮质类固醇（高达 5 毫克/平方米/天泼尼松当量）。
    2. 研究药物：目前正在接受另一种研究药物的患者不符合条件。
    3. 抗癌药：目前正在接受其他抗癌药治疗的患者不符合资格。

  3. 有自身免疫性疾病病史的患者

    • 有自身免疫性疾病病史且在过去两 (2) 年内需要全身治疗的患者不符合条件。 无症状的实验室异常（例如 ANA、类风湿因子、改变的甲状腺功能研究）不会在没有自身免疫性疾病诊断的情况下使患者不符合资格。 替代疗法（例如 甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式。

  4. 感染：感染不受控制的患者不符合资格。
  5. HIV 和/或乙型/丙型肝炎患者：已知患有 HIV/AIDS 或急性/慢性乙型或丙型肝炎的患者被排除在外。
  6. 移植患者：接受过同种异体骨髓 (BM) 移植或实体器官移植的患者不符合资格。
  7. 不合规：研究者认为可能无法遵守研究的安全监测要求的患者不符合资格。
  8. 先前的抗 PD-1 和/或抗 PD-L1 治疗：先前接受过抗 PD-1 和/或抗 PD-L1 定向治疗（mAb 或小分子）的患者不符合资格。
  9. 活疫苗：在研究治疗开始后 30 天内接受过活疫苗的患者不符合资格。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：纳武单抗

治疗方案：纳武单抗每 14 天给药一次，直至疾病进展或因不可接受的毒性而停止治疗。 对于表现出临床和放射学获益的患者，治疗可延长长达 2 年。

剂量：3 mg/kg 静脉注射，连续输注超过 60 分钟（+/-10 分钟窗口）
药品：纳武单抗
Nivolumab（也称为 BMS-936558 或 MDX1106）是一种人单克隆抗体（HuMAb；免疫球蛋白 G4 [IgG4]-S228P），靶向程序性死亡 1 (PD-1) 分化簇 279 (CD279) 细胞表面膜受体。
其他名称：
  • 欧狄沃

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
评估难治性高突变恶性肿瘤 bMMRD 阳性儿科患者对 Nivolumab 的客观缓解率
大体时间：自入学之日起 5 年（60 个月）
客观反应率将通过身体评估、实验室值、疾病评估和与治疗相关的不良事件来评估。 计划的时间点和上述评估在协议的“9.1 研究日历”部分进一步详细说明。
自入学之日起 5 年（60 个月）
评估 bMMRD 阳性儿童复发性高突变恶性肿瘤患者对 Nivolumab 的客观缓解率。
大体时间：自入学之日起 5 年（60 个月）
客观反应率将通过身体评估、实验室值、疾病评估和与治疗相关的不良事件来评估。 计划的时间点和上述评估在协议的“9.1 研究日历”部分进一步详细说明。
自入学之日起 5 年（60 个月）
估计使用 Nivolumab 作为治疗 bMMRD 阳性、患有难治性或复发性高突变恶性肿瘤的儿科患者的可行性。
大体时间：自入学之日起 5 年（60 个月）
治疗的可行性将使用患者的疾病反应评估来衡量。 这意味着对实体瘤使用标准 RECIST 标准，对 CNS 恶性肿瘤使用 iRANO/RANO 标准，对血液恶性肿瘤使用修订后的 AML 国际工作组 (IWG) 标准；在研究期间可以考虑修改后的 RECIST 免疫反应标准。
自入学之日起 5 年（60 个月）

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
患有进行性或复发性超突变恶性肿瘤的儿科患者的无进展生存期 (PFS)，包括接受 Nivolumab 治疗的 bMMRD 患者。
大体时间：自入学之日起 5 年（60 个月）
自入学之日起 5 年（60 个月）
具有异常实验室值和/或与治疗相关的不良事件的参与者人数
大体时间：自入学之日起 5 年（60 个月）
这些将通过身体评估、实验室值、疾病评估和不良事件中的异常发现来评估。
自入学之日起 5 年（60 个月）

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

The Hospital for Sick Children

合作者

Bristol-Myers Squibb

调查人员

  • 首席研究员：Daniel A Morgenstern, MB BChir PhD、The Hospital for Sick Children

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2017年5月15日

初级完成 (实际的)

2023年11月20日

研究完成 (实际的)

2023年11月20日

研究注册日期

首次提交

2016年12月2日

首先提交符合 QC 标准的

2016年12月12日

首次发布 (估计的)

2016年12月14日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2024年4月2日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年4月1日

最后验证

2024年4月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • OZM-075

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

订阅