Pilotundersøgelse af Nivolumab hos pædiatriske patienter med hypermutant kræft

Inklusionskriterier:

Del I

1. Samtykke/samtykke: Patient og/eller juridisk acceptabel repræsentant (LAR; såsom forælder eller værge, alt efter hvad der er relevant) skal være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget i henhold til lokale krav.
2. Alder: Patienter skal være ≥ 12 måneder og <25 år på tidspunktet for del I-indskrivning. Lokale centre er kun forpligtet til at behandle/indlægge patienter i overensstemmelse med deres aldersgruppe.

3. Tilbagevendende eller recidiverende pædiatriske cancerpatienter, der mistænkes for at være hypermutante, inklusive dem, der udviser tegn på en eller flere af følgende:

   1. høj mikrosatellitinstabilitet (MSI-H) i nuværende eller tidligere tumor;
   2. en mutation, der forårsager tab af mismatch reparationsgen (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM eller MSH3) ekspression;
   3. hypermutation ved lokal sekventering i nuværende eller tidligere tumor;
   4. en historie med CMMRD, Lynch syndrom, xeroderma pigmentosum (XP) eller anden etableret lidelse forbundet med en forhøjet hypermutationsrate;
   5. en funktionel mutation af polymerasegener (POLE eller POLD1) i nuværende eller tidligere tumor;
   6. en funktionelt svækket RRD-vej på andre måder;
   7. en temozolomid (TMZ) behandlet nuværende eller tidligere CNS-tumor;
   8. en prædisponerende hypermutant cancersignatur (dvs. dysregulering af et apolipoprotein B-mRNA-redigeringsenzym, katalytisk polypeptid-lignende (APOBEC) cytidin-deaminering eller UV-associeret;
   9. andre faktorer, som kan prædikere en forhøjet mutationsbyrde efter studieformands eller medformands skøn.
4. Diagnose: Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftelse af malignitet på tidspunktet for den første diagnose eller tilbagefald (som specificeret ovenfor). Patienter med flere samtidige og/eller sekventielle neoplasmer er kvalificerede, inklusive CNS og hæmatologiske maligniteter.
5. Prøvetilgængelighed: Patienter skal være i stand til at levere en prøve (arkiv- eller nyligt opnået biopsi) af en tumorlæsion, passende opnået og bevaret på en måde, der er kompatibel med TMB-analyse eller anvendelig IHC-farvning til MMR-genproteinekspression, hvis det er relevant (som beskrevet i laboratoriemanual). Kun personer med en allerede fastslået TMB-niveaurapport fra laboratoriet specificeret i laboratoriemanualen eller dem med bevis for RRD som beskrevet i laboratoriemanualen vil være fritaget for obligatorisk vævsindsendelse.

Hvis væv (inklusive arkivmateriale) ikke er tilgængeligt, kan der tages en ny vævsprøve, hvis det anses for at være klinisk passende. En sådan biopsi vil ikke blive betragtet som en forsøgsrelateret procedure.

Inklusionskriterier Del II

1. Samtykke/samtykke: Patient og juridisk acceptabel repræsentant (LAR; såsom en forælder eller værge, alt efter hvad der er relevant) skal være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget i henhold til lokale krav.
2. Bekræftelse af hypermutation eller bevis for RRD: patienten skal have gennemført og verificeret et tilstrækkeligt TMB-niveau eller have bevis for RRD diagnosticeret i det relevante laboratorium, som beskrevet i laboratoriemanualen.
3. Alder: patienter skal være ≥ 12 måneder og < 25 år på tidspunktet for del II-indskrivning. Lokale centre er kun forpligtet til at behandle/indlægge patienter i overensstemmelse med deres aldersgruppe.
4. Diagnose: Patienter skal have haft histologisk verifikation af malignitet på tidspunktet for den første diagnose eller ved tilbagefald (som specificeret ovenfor). Patienter med flere samtidige og/eller sekventielle neoplasmer er kvalificerede, inklusive CNS og hæmatologiske maligniteter.
5. Sygdomsstatus: Patienter skal have enten målbar eller evaluerbar sygdom i overensstemmelse med kriterier som beskrevet i afsnit 10. Tumorlæsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for målbare, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner.
6. Behandlingsmuligheder: patientens aktuelle sygdomstilstand skal være en, for hvilken der ikke er nogen kendt helbredende terapi eller terapi, der er bevist at forlænge overlevelsen med en acceptabel livskvalitet. Kemoterapi-naive patienter vil være kvalificerede i tilfælde, hvor førstelinjebehandling ikke inkluderer kemoterapi (f. kirurgi alene til behandling af ependymom).
7. Ydeevnestatus: Karnofsky ≥ 50 % for patienter > 16 år eller Lansky ≥ 50 for patienter ≤ 16 år. Patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på vurdering af præstationsscore.

8. Tidligere behandling: Patienter skal være helt restituerede efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere anti-cancerbehandling.

   1. Myelosuppressiv kemoterapi: mindst 21 dage efter den sidste dosis myelosuppressiv kemoterapi (42 dage hvis tidligere nitrosourea).
   2. Hæmatopoietiske vækstfaktorer: mindst 14 dage efter den sidste dosis af en langtidsvirkende vækstfaktor (f. Neulasta) eller 7 dage for korttidsvirkende vækstfaktor. For midler, som har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger. Varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studieformand eller bisidder.
   3. Biologisk (anti-neoplastisk middel): mindst 14 dage efter den sidste dosis af et biologisk middel. For midler, som har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 14 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger. Varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studieformand eller bisidder.
   4. Monoklonale antistoffer: mindst tre (3) halveringstider af antistoffet efter den sidste dosis af et monoklonalt antistof.
   5. Strålebehandling (XRT): mindst 14 dage efter lokal palliativ XRT (lille port). Der skal være gået mindst 150 dage ved forudgående total kropsbestråling, kraniospinal XRT eller hvis ≥ 50 % bestråling af bækken. Der skal være gået mindst 42 dage, hvis anden væsentlig BM-stråling.
   6. Stamcelleinfusion uden total kropsbestråling (TBI): ingen tegn på aktiv graft vs. værtssygdom, og der skal være gået mindst 56 dage efter transplantation eller stamcelleinfusion. Patienter med tidligere allogene transplantationer (inklusive faste organer) er ikke kvalificerede.

9. Organfunktionskrav:

   en. Tilstrækkelig BM-funktion Defineret som i. Perifert absolut neutrofiltal (ANC) ≥0,75 x 109/L eller 750/mm3. ii. Blodpladeantal ≥75 x 109/L eller 75.000/mm3 (transfusionsuafhængig, defineret som ikke at have modtaget blodpladetransfusioner i mindst 7 dage før tilmelding.

   iii. Hæmoglobin ≥ 90g/L (transfusion tilladt). iv. Patienter med kendt BM-metastatisk sygdom eller hæmatologiske maligniteter vil være berettiget til undersøgelse, forudsat at de opfylder hæmatologiske kriterier. Disse patienter kan modtage transfusioner (f.eks. for at opnå trombocyttærskel), forudsat at de ikke vides at være modstandsdygtige over for blodpladetransfusioner, men vil ikke være evaluerbare for hæmatologisk toksicitet.

   b. Tilstrækkelig nyrefunktion Defineret som: Et serumkreatinin baseret på alder/køn som angivet i tabel 3 (se afsnit 4.2.2) c. Tilstrækkelig leverfunktion Defineret som: i. Bilirubin (summen af ​​konjugeret + ukonjugeret eller total bilirubin) ≤1,5x institutionel øvre normalgrænse (ULN) for alder (undtagen for patienter med Gilberts syndrom, hvor bilirubin på < 51 µmol/L eller 3,0 mg/dL er tilladt).

   ii. ALT/AST:

1. ≤ 2,5 x institutionel ULN for patienter uden levermetastaser. 2. ≤ 5 x institutionel ULN for patienter med levermetastaser. d. Tilstrækkelig lungefunktion Defineret som: Ingen historie med kronisk lungesygdom (såsom cystisk fibrose) og ingen tegn på dyspnø i hvile, ingen træningsintolerance på grund af pulmonal insufficiens og en pulsoximetri > 92 % på rumluft.

e. Tilstrækkelig pancreasfunktion Defineret som: Serumlipase ≤ ULN. Patienter med glukoseintolerans bør være på et stabilt regiment og overvåges.

10. For patienter med hjernetumorer bør debulking-kirurgi før behandling med nivolumab overvejes, når det er relevant for at reducere risikoen for pseudoprogressionsassocierede toksiciteter. Sådan debulking kirurgi er ikke obligatorisk for forsøgstilmelding. Patienterne skal komme sig efter operationen og vente mindst 7 dage efter operationen før første dosis.

Ekskluderingskriterier:

Kun del II

1. Kvinder, der er gravide eller ammer, og mænd, der er seksuelt aktive med kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP)*, som ikke er villige til at bruge effektiv prævention eller at praktisere afholdenhed, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for patienten. **

   • Gravide eller ammende kvinder vil ikke deltage i denne undersøgelse på grund af risici for føtale og teratogene bivirkninger, da der endnu ikke er tilgængelig information om human føtale eller teratogene toksicitet.
   • WOCBP skal have en negativ serumgraviditetstest hver 4. uge. og Under del II-screening skal WOCBP have en negativ serumgraviditetstest. WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 24 timer før påbegyndelse af nivolumab-administration. WOCBP, der er seksuelt aktive, skal være villige til at følge effektiv prævention under behandlingen og i 5 måneder efter den sidste dosis nivolumab.
   • Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal være villige til at følge effektiv prævention under behandlingen og i 7 måneder efter den sidste dosis nivolumab.
   • Kvinder, der er kirurgisk sterile, såvel som azoospermiske mænd behøver ikke prævention.

2. Samtidig medicinering

   1. Kortikosteroider: Patienter, der har behov for systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for syv (7) dage før første dosis af forsøgsbehandling eller under forsøg, er ikke kvalificerede. Brug af fysiologiske doser af kortikosteroider (op til 5 mg/m2/dag prednisonækvivalent) er tilladt efter drøftelse med studieformand eller medformand.
   2. Undersøgelseslægemidler: Patienter, der i øjeblikket får et andet forsøgslægemiddel, er ikke kvalificerede.
   3. Anti-cancer-midler: Patienter, der i øjeblikket modtager andre anti-cancer-midler, er ikke berettigede.

3. Patienter med en historie med autoimmun sygdom

   • Patienter med en historie med autoimmun lidelse, som har krævet systemisk behandling i de foregående to (2) år, er ikke kvalificerede. Asymptomatiske laboratorieabnormiteter (f. ANA, reumatoid faktor, ændret skjoldbruskkirtelfunktion undersøgelser) vil ikke gøre en patient udelukket i fravær af en diagnose af en autoimmun lidelse. Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.

4. Infektion: Patienter, der har en ukontrolleret infektion, er ikke berettigede.
5. HIV- og/eller Hepatitis B/C-patienter: Patienter med kendt HIV/AIDS eller akut/kronisk Hepatitis B eller C er udelukket.
6. Transplantationspatienter: Patienter, der tidligere har modtaget allogene knoglemarvstransplantationer (BM) eller tidligere solid organtransplantation, er ikke kvalificerede.
7. Manglende overholdelse: Patienter, som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde sikkerhedsovervågningskravene i undersøgelsen, er ikke kvalificerede.
8. Tidligere anti-PD-1- og/eller anti-PD-L1-behandling: Patienter, der tidligere har modtaget anti-PD-1- og/eller anti-PD-L1-styret behandling (mAb eller lille molekyle), er ikke kvalificerede.
9. Levende vacciner: Patienter, der har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter start af undersøgelsesbehandling, er ikke kvalificerede.