과돌연변이 암을 가진 소아 환자에서 Nivolumab의 파일럿 연구

포함 기준:

1부

1. 동의/동의: 환자 및/또는 법적으로 수락 가능한 대리인(LAR, 해당되는 경우 부모 또는 보호자 등)은 현지 요구 사항에 따라 시험에 대한 서면 동의/동의를 제공할 의향과 능력이 있어야 합니다.
2. 연령: 환자는 파트 I 등록 시점에 12개월 이상 25세 미만이어야 합니다. 지역 센터는 환자의 연령대 능력에 따라 환자를 치료/입원할 의무가 있습니다.

3. 다음 중 하나 이상의 증거를 보이는 환자를 포함하여 과돌연변이가 의심되는 재발성 또는 재발성 소아암 환자:

   1. 현재 또는 이전 종양의 높은 현미부수체 불안정성(MSI-H);
   2. 불일치 복구 유전자(MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM 또는 MSH3) 발현의 손실을 유발하는 돌연변이;
   3. 현재 또는 이전 종양에서 국소 시퀀싱에 의한 과돌연변이;
   4. CMMRD, 린치 증후군, 색소성 건피증(XP) 또는 상승된 과돌연변이 비율과 관련된 기타 확립된 장애의 병력;
   5. 현재 또는 이전 종양에서 중합효소 유전자(POLE 또는 POLD1)의 기능적 돌연변이;
   6. 다른 수단에 의한 기능 장애 RRD 경로;
   7. 테모졸로마이드(TMZ) 치료 현재 또는 이전 CNS 종양;
   8. 소인이 있는 초돌연변이 암 시그니처(즉, 아포지단백 B mRNA 편집 효소의 조절장애, 촉매 폴리펩티드 유사(APOBEC) 시티딘 탈아미노화 또는 UV 관련);
   9. 연구 의장 또는 공동 의장의 재량에 따라 증가된 돌연변이 부담을 예측할 수 있는 기타 요인.
4. 진단: 환자는 초기 진단 또는 재발(위에 명시된 바와 같이) 시점에 악성의 조직학적 또는 세포학적 확인이 있어야 합니다. CNS 및 혈액학적 악성종양을 포함하여 다수의 동시 및/또는 순차적 신생물이 있는 환자가 자격이 있습니다.
5. 검체 가용성: 환자는 종양 병변의 검체(보관 또는 새로 얻은 생검)를 제공할 수 있어야 하며, 해당하는 경우 TMB 분석 또는 MMR 유전자 단백질 발현에 대한 적용 가능한 IHC 염색과 호환되는 방식으로 적절하게 확보하고 보존했습니다. 실습 설명서). 실험실 매뉴얼에 명시된 실험실에서 이미 확인된 TMB 수준 보고서가 있는 사람 또는 실험실 매뉴얼에 요약된 RRD 증거가 있는 사람만 필수 조직 제출에서 면제됩니다.

조직(보관 포함)을 사용할 수 없는 경우 임상적으로 적절하다고 판단되는 경우 새 조직 표본을 얻을 수 있습니다. 그러한 생검은 시험 관련 절차로 간주되지 않습니다.

포함 기준 파트 II

1. 동의/동의: 환자 및 법적으로 수락할 수 있는 대리인(LAR; 해당되는 경우 부모 또는 보호자)은 현지 요구 사항에 따라 시험에 대한 서면 동의/동의를 제공할 의향과 능력이 있어야 합니다.
2. 과돌연변이 확인 또는 RRD 증명: 환자는 충분한 TMB 수준을 완료하고 확인했거나 실험실 매뉴얼에 설명된 대로 적절한 실험실에서 진단된 RRD 증거를 가지고 있어야 합니다.
3. 연령: 환자는 파트 II 등록 시점에 12개월 이상 25세 미만이어야 합니다. 지역 센터는 환자의 연령대 능력에 따라 환자를 치료/입원할 의무가 있습니다.
4. 진단: 환자는 초기 진단 시 또는 재발 시(위에서 명시한 바와 같이) 악성에 대한 조직학적 확인이 있어야 합니다. CNS 및 혈액학적 악성종양을 포함하여 다수의 동시 및/또는 순차적 신생물이 있는 환자가 자격이 있습니다.
5. 질병 상태: 환자는 섹션 10에 요약된 기준에 따라 측정 가능하거나 평가 가능한 질병이 있어야 합니다. 이전에 조사된 부위에 위치한 종양 병변은 이러한 병변에서 진행이 입증된 경우 측정 가능한 것으로 간주됩니다.
6. 치료 옵션: 환자의 현재 질병 상태는 알려진 치료 요법이나 허용 가능한 삶의 질로 생존을 연장하는 것으로 입증된 요법이 없는 상태여야 합니다. 화학요법 경험이 없는 환자는 1차 요법에 화학요법이 포함되지 않는 경우(예: 뇌실막종 관리를 위한 단독 수술).
7. 수행 상태: > 16세 환자의 경우 Karnofsky ≥ 50% 또는 환자 ≤ 16세의 경우 Lansky ≥ 50. 마비로 인해 걸을 수 없지만 휠체어를 타고 있는 환자는 성과 점수를 평가할 목적으로 걸을 수 있는 것으로 간주됩니다.

8. 이전 치료: 환자는 모든 이전 항암 요법의 급성 독성 효과에서 완전히 회복되어야 합니다.

   1. 골수억제 화학요법: 마지막 골수억제 화학요법 투여 후 최소 21일(이전 니트로소우레아의 경우 42일).
   2. 조혈 성장 인자: 지속형 성장 인자의 마지막 투여 후 최소 14일(예: 뉴라스타) 또는 속효성 성장 인자의 경우 7일. 부작용이 투여 후 7일 이상 발생한 것으로 알려진 제제의 경우, 이 기간은 부작용이 발생한 것으로 알려진 시간 이상으로 연장되어야 합니다. 이 간격의 지속 시간은 연구 의장 또는 공동 의장과 논의해야 합니다.
   3. 생물학적 제제(항종양제): 생물학적 제제의 마지막 투여 후 최소 14일. 투여 후 14일 이후에 이상반응이 발생한 것으로 알려진 제제의 경우, 이 기간은 이상반응이 발생한 것으로 알려진 시간 이상으로 연장되어야 합니다. 이 간격의 지속 시간은 연구 의장 또는 공동 의장과 논의해야 합니다.
   4. 단클론 항체: 단클론 항체의 마지막 투여 후 항체의 최소 세(3) 반감기.
   5. 방사선 요법(XRT): 국소 완화 XRT(소형 포트) 후 최소 14일. 이전 전신 방사선 조사, 두개골 XRT 또는 골반 방사선 조사가 50% 이상인 경우 최소 150일이 경과해야 합니다. 다른 상당한 BM 방사선이 있는 경우 최소 42일이 경과해야 합니다.
   6. 전신 방사선 조사(TBI) 없이 줄기 세포 주입: 활성 이식 대 숙주 질환의 증거가 없으며 이식 또는 줄기 세포 주입 후 최소 56일이 경과해야 합니다. 이전에 동종이계 이식(고형 장기 포함)을 받은 환자는 자격이 없습니다.

9. 장기 기능 요구 사항:

   ㅏ. 적절한 BM 기능 i로 정의됨. 말초 절대 호중구 수(ANC) ≥0.75 x 109/L 또는 750/mm3. ii. 혈소판 수 ≥75 x 109/L 또는 75,000/mm3(수혈 독립적, 등록 전 최소 7일 동안 혈소판 수혈을 받지 않은 것으로 정의됨.

   iii. 헤모글로빈 ≥ 90g/L(수혈 허용). iv. 알려진 BM 전이성 질환 또는 혈액학적 악성 종양이 있는 환자는 혈액학적 기준을 충족하는 경우 연구 대상이 됩니다. 이러한 환자는 혈소판 수혈에 불응성인 것으로 알려지지 않았지만 혈액학적 독성에 대해 평가할 수 없는 경우 수혈을 받을 수 있습니다(예: 혈소판 역치 달성).

   비. 적절한 신장 기능의 정의: 표 3에 제공된 연령/성별에 따른 혈청 크레아티닌(섹션 4.2.2 참조) c. 적절한 간 기능의 정의: i. 빌리루빈(결합 + 비접합 또는 총 빌리루빈의 합) ≤1.5x 기관 정상 상한(ULN) 연령(길버트 증후군 환자 제외, < 51 µmol/L 또는 3.0 mg/dL의 빌리루빈이 허용되는 경우).

   ii. 대체/AST:

1. 간 전이가 없는 환자의 경우 ≤ 2.5 x 제도적 ULN. 2. 간 전이가 있는 환자의 경우 ≤ 5 x 기관 ULN. 디. 적절한 폐 기능의 정의: 만성 폐 질환(예: 낭포성 섬유증)의 병력이 없고 휴식 시 호흡곤란의 증거가 없으며 폐 기능 부전으로 인한 운동 불내성 및 실내 공기에서 맥박 산소 측정 > 92%.

이자형. 적절한 췌장 기능의 정의: 혈청 리파아제 ≤ ULN. 포도당 과민증이 있는 환자는 안정적인 연대에 있어야 하며 모니터링해야 합니다.

10. 뇌종양 환자의 경우, 의사 진행 관련 독성의 위험을 줄이기 위해 적절한 경우 니볼루맙으로 치료하기 전에 용적축소 수술을 고려해야 합니다. 이러한 용적 축소 수술은 시험 등록에 필수는 아닙니다. 환자는 수술에서 회복되어야 하며 첫 번째 투여 전에 수술 후 최소 7일을 기다려야 합니다.

제외 기준:

파트 II만

1. 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성 및 효과적인 피임법을 사용하지 않으려는 가임 여성(WOCBP)*과 성적으로 왕성한 남성, 또는 금욕이 환자에게 일반적인 생활 방식이고 선호하는 피임법인 경우 금욕을 실천합니다. **

   • 인간 태아 또는 기형 유발 독성에 관한 이용 가능한 정보가 아직 없기 때문에 태아 및 기형 유발 부작용의 위험으로 인해 임산부 또는 모유 수유 여성은 이 연구에 참여하지 않을 것입니다.
   • WOCBP는 4주마다 음성 혈청 임신 검사를 받아야 합니다. 파트 II 스크리닝 동안 WOCBP는 음성 혈청 임신 검사를 받아야 합니다. WOCBP는 니볼루맙 투여 시작 전 24시간 이내에 혈청 또는 소변 임신 검사(최소 민감도 25 IU/L 또는 이에 상응하는 HCG 단위)가 음성이어야 합니다. 성생활을 하는 WOCBP는 니볼루맙의 마지막 투여 후 5개월 동안 치료 기간 동안 효과적인 피임법을 고수해야 합니다.
   • WOCBP로 성생활을 하는 남성은 니볼루맙의 마지막 투여 후 7개월 동안 치료 기간 동안 효과적인 피임법을 준수해야 합니다.
   • 외과적으로 불임인 여성과 무정자 남성은 피임이 필요하지 않습니다.

2. 병용 약물

   1. 코르티코스테로이드: 시험 요법의 첫 투여 전 7일 이내 또는 시험 기간 동안 전신 스테로이드 요법 또는 다른 형태의 면역억제 요법이 필요한 환자는 자격이 없습니다. 코르티코스테로이드의 생리적 용량(최대 5mg/m2/일 프레드니손 등가물)의 사용은 연구 의장 또는 공동 의장과의 논의 후에 허용됩니다.
   2. 연구 약물: 현재 다른 연구 약물을 받고 있는 환자는 자격이 없습니다.
   3. 항암제: 현재 다른 항암제를 투여받고 있는 환자는 적합하지 않습니다.

3. 자가면역질환 병력이 있는 환자

   • 지난 2년 동안 전신 치료가 필요한 자가면역 질환 병력이 있는 환자는 자격이 없습니다. 무증상 실험실 이상(예: ANA, 류마티스 인자, 변경된 갑상선 기능 연구)는 자가면역 질환 진단 없이 환자를 부적격으로 만들지 않습니다. 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않습니다.

4. 감염: 통제되지 않는 감염이 있는 환자는 자격이 없습니다.
5. HIV 및/또는 B/C형 간염 환자: 알려진 HIV/AIDS 또는 급성/만성 B형 또는 C형 간염 환자는 제외됩니다.
6. 이식 환자: 이전에 동종 골수(BM) 이식 또는 이전에 고형 장기 이식을 받은 환자는 자격이 없습니다.
7. 비순응: 연구자의 의견으로는 연구의 안전성 모니터링 요건을 준수할 수 없는 환자는 적합하지 않습니다.
8. 이전의 항 PD-1 및/또는 항 PD-L1 요법: 이전에 항 PD-1 및/또는 항 PD-L1 지정 요법(mAb 또는 소분자)을 받은 환자는 자격이 없습니다.
9. 생백신: 연구 치료 시작 후 30일 이내에 생백신을 받은 환자는 자격이 없습니다.