A nivolumab kísérleti vizsgálata hipermutáns rákban szenvedő gyermekbetegeknél

Bevételi kritériumok:

I. rész

1. Hozzájárulás/Hozzájárulás: A páciensnek és/vagy a jogilag elfogadható képviselőnek (LAR; például szülőnek vagy gyámnak) hajlandónak és képesnek kell lennie írásos beleegyező nyilatkozatot adni a vizsgálathoz a helyi követelményeknek megfelelően.
2. Életkor: a betegeknek ≥ 12 hónaposnak és <25 évesnek kell lenniük az I. részbe történő felvétel időpontjában. A helyi központok csak korosztályi képességeiknek megfelelően kötelesek kezelni/bevenni a betegeket.

3. Visszatérő vagy kiújuló gyermekkori rákos betegek, akikről feltételezhető, hogy hipermutánsak, beleértve azokat is, akiknél az alábbiak közül egy vagy több:

   1. nagy mikroszatellit-instabilitás (MSI-H) jelenlegi vagy korábbi daganatban;
   2. egy mutáció, amely a hibás illeszkedést javító gén (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM vagy MSH3) expressziójának elvesztését okozza;
   3. hipermutáció lokális szekvenálással a jelenlegi vagy korábbi daganatban;
   4. az anamnézisben szereplő CMMRD, Lynch-szindróma, xeroderma pigmentosum (XP) vagy egyéb, megnövekedett hipermutációs rátával összefüggő megállapított rendellenesség;
   5. polimeráz gének funkcionális mutációja (POLE vagy POLD1) jelenlegi vagy korábbi daganatban;
   6. funkcionálisan károsodott RRD útvonal más módon;
   7. temozolomiddal (TMZ) kezelt jelenlegi vagy korábbi központi idegrendszeri daganat;
   8. hajlamosító hipermutáns rákra utaló jel (pl. egy apolipoprotein B mRNS szerkesztő enzim szabályozási zavara, katalitikus polipeptidszerű (APOBEC) citidin dezamináció vagy UV-asszociált);
   9. egyéb tényezők, amelyek a vizsgálati elnök vagy társelnök döntése alapján megnövekedett mutációs terhelést jelezhetnek.
4. Diagnózis: a betegeknek a rosszindulatú daganat szövettani vagy citológiai vizsgálatával kell rendelkezniük a kezdeti diagnózis vagy a visszaesés időpontjában (a fent meghatározottak szerint). Több egyidejű és/vagy szekvenciális neoplazmában szenvedő betegek is részt vehetnek, beleértve a központi idegrendszeri és hematológiai rosszindulatú daganatokat is.
5. A minták rendelkezésre állása: a betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy a tumorlézióból mintát (archív vagy újonnan nyert biopsziát) készítsenek, megfelelően gyűjtve és megőrizve a TMB analízishez vagy az MMR gén fehérje expressziójához alkalmazható IHC festéshez kompatibilis módon, ha szükséges (amint az a Laboratóriumi kézikönyv). Csak azok, akik a Laboratóriumi Kézikönyvben meghatározott laboratóriumból már megállapítottak TMB-szintet, vagy akik a Laboratóriumi Kézikönyvben leírtak szerint igazolják az RRD-t, mentesülnek a kötelező szövetbenyújtás alól.

Ha szövet (beleértve az archívumot is) nem áll rendelkezésre, új szövetminta vehető, ha azt klinikailag megfelelőnek ítélik. Az ilyen biopszia nem tekinthető vizsgálathoz kapcsolódó eljárásnak.

Bevonási kritériumok II. rész

1. Hozzájárulás/Hozzájárulás: A páciensnek és a jogilag elfogadható képviselőnek (LAR; például szülőnek vagy gyámnak) hajlandónak és képesnek kell lennie írásos, tájékozott beleegyezést adni a vizsgálathoz a helyi követelményeknek megfelelően.
2. A hipermutáció megerősítése vagy az RRD igazolása: a páciensnek megfelelő TMB-szintet kell kitöltenie és igazolnia, vagy az RRD-t a megfelelő laboratóriumban diagnosztizálni kell, a Laboratóriumi kézikönyvben leírtak szerint.
3. Életkor: a betegeknek legalább 12 hónaposnak és < 25 évesnek kell lenniük a II. részbe történő felvétel időpontjában. A helyi központok csak korosztályi képességeiknek megfelelően kötelesek kezelni/bevenni a betegeket.
4. Diagnózis: a betegeknél a rosszindulatú daganatok szövettani igazolása a kezdeti diagnózis idején vagy a relapszuskor (a fent meghatározottak szerint) volt. Több egyidejű és/vagy szekvenciális neoplazmában szenvedő betegek is részt vehetnek, beleértve a központi idegrendszeri és hematológiai rosszindulatú daganatokat is.
5. Betegségi állapot: a betegeknek mérhető vagy értékelhető betegségben kell állniuk a 10. szakaszban leírt kritériumoknak megfelelően. A korábban besugárzott területen elhelyezkedő daganatos elváltozások akkor tekinthetők mérhetőnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.
6. Kezelési lehetőségek: a beteg aktuális betegségállapotának olyannak kell lennie, amelyre nincs ismert gyógyító terápia vagy olyan terápia, amely bizonyítottan meghosszabbítja a túlélést elfogadható életminőség mellett. A kemoterápiában még nem részesült betegek abban az esetben jogosultak, ha az első vonalbeli terápia nem tartalmaz kemoterápiát (pl. csak műtét az ependimoma kezelésére).
7. Teljesítményállapot: Karnofsky ≥ 50% 16 évesnél idősebb betegeknél vagy Lansky ≥ 50 16 évesnél fiatalabb betegeknél. Azokat a betegeket, akik bénulás miatt nem tudnak járni, de kerekesszékben ülnek, járóbetegnek tekintik a teljesítménypontszám értékelése céljából.

8. Korábbi kezelés: a betegeknek teljesen fel kell gyógyulniuk az összes korábbi rákellenes kezelés akut toxikus hatásaiból.

   1. Mieloszupresszív kemoterápia: legalább 21 nappal a mieloszuppresszív kemoterápia utolsó adagja után (42 nappal, ha korábban nitrozoureát kapott).
   2. Hematopoietikus növekedési faktorok: legalább 14 nappal a hosszan ható növekedési faktor utolsó adagja (pl. Neulasta) vagy 7 napig rövid hatású növekedési faktor esetén. Azon szerek esetében, amelyeknél ismert nemkívánatos események a beadást követő 7 napon túl léptek fel, ezt az időszakot meg kell hosszabbítani azon az időn túl, amely alatt nemkívánatos események előfordulása ismert. Ennek az intervallumnak az időtartamát meg kell beszélni a tanulmányi elnökkel vagy a társelnökkel.
   3. Biológiai (neoplasztikus szer): legalább 14 nappal a biológiai szer utolsó adagja után. Azon szerek esetében, amelyeknél ismert nemkívánatos események a beadást követő 14 napon túl léptek fel, ezt az időszakot meg kell hosszabbítani azon az időn túl, amely alatt nemkívánatos események előfordulása ismert. Ennek az intervallumnak az időtartamát meg kell beszélni a tanulmányi elnökkel vagy a társelnökkel.
   4. Monoklonális antitestek: az antitest legalább három (3) felezési ideje a monoklonális antitest utolsó adagja után.
   5. Sugárterápia (XRT): legalább 14 nappal a helyi palliatív XRT (kis port) után. Legalább 150 napnak el kell telnie, ha korábbi Total Body besugárzás, craniospinalis XRT vagy ha a medence besugárzása ≥ 50%. Legalább 42 napnak el kell telnie, ha egyéb jelentős BM-sugárzás történt.
   6. Őssejt-infúzió teljes test besugárzás nélkül (TBI): nincs bizonyíték az aktív graft vs. host betegségre, és legalább 56 napnak el kell telnie a transzplantáció vagy őssejt-infúzió után. A korábban allogén transzplantáción átesett betegek (beleértve a szilárd szervet is) nem vehetők igénybe.

9. Szervműködési követelmények:

   a. Megfelelő BM-funkció i. Perifériás abszolút neutrofilszám (ANC) ≥0,75 x 109/l vagy 750/mm3. ii. Thrombocytaszám ≥75 x 109/l vagy 75 000/mm3 (transzfúziótól független, úgy definiálják, hogy a beiratkozás előtt legalább 7 napig nem kapott vérlemezke-transzfúziót.

   iii. Hemoglobin ≥ 90g/L (transzfúzió megengedett). iv. Az ismert BM-metasztatikus betegségben vagy hematológiai rosszindulatú daganatokban szenvedő betegek jogosultak a vizsgálatra, amennyiben megfelelnek a hematológiai kritériumoknak. Ezek a betegek kaphatnak transzfúziót (például a thrombocyta-küszöb elérése érdekében), feltéve, hogy nem ismertek thrombocyta-transzfúzióra rezisztensnek, de hematológiai toxicitás szempontjából nem értékelhetők.

   b. Megfelelő vesefunkció Meghatározása: A szérum kreatinin az életkor/nem alapján, a 3. táblázat szerint (lásd a 4.2.2 pontot) c. Megfelelő májfunkció Meghatározása: i. Bilirubin (konjugált + nem konjugált vagy teljes bilirubin összege) ≤1,5-szerese az életkor szerinti normál intézményi felső határnak (ULN) (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, amikor a bilirubin < 51 µmol/L vagy 3,0 mg/dl megengedett).

   ii. ALT/AST:

1. ≤ 2,5-szerese az intézményi ULN-nek a májmetasztázisokkal nem rendelkező betegeknél. 2. ≤ az intézményi ULN 5-szöröse májmetasztázisos betegeknél. d. Megfelelő tüdőfunkció Meghatározása: Nincs kórtörténetében krónikus tüdőbetegség (például cisztás fibrózis), és nincs nyugalmi nehézlégzésre utaló jel, nincs tüdőelégtelenség miatti terhelési intolerancia és pulzoximetria > 92% szobalevegőn.

e. Megfelelő hasnyálmirigy-funkció Meghatározása: Szérum lipáz ≤ ULN. A glükóz intoleranciában szenvedő betegeket stabil kezelés alatt kell tartani, és ellenőrizni kell őket.

10. Az agydaganatban szenvedő betegeknél a nivolumab-kezelés előtt mérlegelni kell a műtétet csökkentő műtétet, ha ez lehetséges, a pszeudoprogresszióval összefüggő toxicitás kockázatának csökkentése érdekében. Az ilyen debulking műtét nem kötelező a próbafelvételhez. A betegeknek felépülniük kell a műtét után, és várni kell legalább 7 napot a műtét után az első adag beadásával.

Kizárási kritériumok:

Csak a II. rész

1. Terhes vagy szoptató nők és olyan férfiak, akik szexuális életet folytatnak fogamzóképes nőkkel (WOCBP)*, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni vagy absztinenciát gyakorolni, ha ez a szokásos életmód és a páciens által preferált fogamzásgátlás. **

   • Terhes vagy szoptató nők nem vesznek részt ebben a vizsgálatban a magzati és teratogén mellékhatások kockázata miatt, mivel még nem áll rendelkezésre információ az emberi magzati vagy teratogén toxicitásról.
   • A WOCBP-nek 4 hetente negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkeznie. és a II. rész szerinti szűrés során a WOCBP-nek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkeznie. A WOCBP-nek negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztnek kell lennie (minimum érzékenység 25 NE/L vagy ezzel egyenértékű HCG egység) a nivolumab alkalmazásának megkezdése előtt 24 órán belül. A szexuálisan aktív WOCBP-nek hajlandónak kell lennie a hatékony fogamzásgátlás betartására a kezelés alatt és az utolsó nivolumab adag után 5 hónapig.
   • A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak hajlandónak kell lenniük a hatékony fogamzásgátlás betartására a kezelés alatt és az utolsó nivolumab adag után 7 hónapig.
   • A műtétileg steril nők, valamint azoospermiás férfiak nem igényelnek fogamzásgátlást.

2. Egyidejű gyógyszerek

   1. Kortikoszteroidok: Azok a betegek, akiknek szisztémás szteroidterápiára vagy bármilyen más immunszuppresszív terápiára van szükségük a próbaterápia első adagját megelőző hét (7) napon belül vagy a vizsgálat alatt, nem vehetők igénybe. A kortikoszteroidok fiziológiás dózisainak alkalmazása (legfeljebb 5 mg/m2/nap prednizon ekvivalens) a vizsgálati elnökkel vagy társelnökkel folytatott megbeszélést követően megengedett.
   2. Vizsgálati gyógyszerek: Azok a betegek, akik jelenleg más vizsgálati gyógyszert kapnak, nem jogosultak.
   3. Rákellenes szerek: Azok a betegek, akik jelenleg más rákellenes szereket kapnak, nem jogosultak.

3. Betegek, akiknek anamnézisében autoimmun betegség szerepel

   • Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében olyan autoimmun betegség szerepel, amely az előző két (2) évben szisztémás kezelést igényelt, nem vehetők igénybe. Tünetmentes laboratóriumi eltérések (pl. ANA, rheumatoid faktor, megváltozott pajzsmirigyfunkciós vizsgálatok) nem teszik alkalmatlanná a beteget autoimmun rendellenesség diagnózisának hiányában. Helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia) nem tekinthető a szisztémás kezelés formájának.

4. Fertőzés: Azok a betegek, akiknek kontrollálatlan fertőzése van, nem jogosultak.
5. HIV- és/vagy hepatitis B/C-betegek: Az ismert HIV/AIDS-ben vagy akut/krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegek nem tartoznak ide.
6. Transzplantált betegek: Azok a betegek, akik korábban allogén csontvelő- (BM) transzplantáción vagy szilárd szervátültetésen estek át, nem jogosultak.
7. Nem megfelelőség: Azok a betegek, akik a vizsgáló véleménye szerint esetleg nem tudnak megfelelni a vizsgálat biztonsági ellenőrzési követelményeinek, nem jogosultak.
8. Korábbi anti-PD-1 és/vagy anti-PD-L1 terápia: Azok a betegek, akik korábban anti-PD-1 és/vagy anti-PD-L1 irányított terápiában (mAb vagy kis molekula) részesültek, nem jogosultak.
9. Élő vakcinák: Azok a betegek, akik a vizsgálati kezelés megkezdését követő 30 napon belül élő vakcinát kaptak, nem jogosultak erre.