Badanie pilotażowe niwolumabu u pacjentów pediatrycznych z hipermutantami nowotworowymi

Kryteria przyjęcia:

Część I

1. Zgoda/zgoda: Pacjent i/lub prawnie akceptowalny przedstawiciel (LAR; np. rodzic lub opiekun, zależnie od przypadku) muszą być chętni i zdolni do udzielenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie zgodnie z lokalnymi wymogami.
2. Wiek: pacjenci muszą mieć ≥ 12 miesięcy i <25 lat w momencie włączenia do Części I. Lokalne ośrodki są zobowiązane do leczenia/przyjmowania pacjentów wyłącznie zgodnie z ich przedziałem wiekowym.

3. Pacjenci z nawracającym lub nawrotowym rakiem u dzieci, u których podejrzewa się hipermutację, w tym pacjenci wykazujący jeden lub więcej z następujących objawów:

   1. wysoka niestabilność mikrosatelitarna (MSI-H) w obecnym lub przebytym guzie;
   2. mutacja powodująca utratę ekspresji genu naprawy niedopasowania (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM lub MSH3);
   3. hipermutacja przez lokalne sekwencjonowanie w obecnym lub poprzednim guzie;
   4. historia CMMRD, zespołu Lyncha, xeroderma pigmentosum (XP) lub innego ustalonego zaburzenia związanego z podwyższoną szybkością hipermutacji;
   5. funkcjonalna mutacja genów polimerazy (POLE lub POLD1) w aktualnym lub przebytym nowotworze;
   6. funkcjonalnie upośledzony szlak RRD innymi sposobami;
   7. obecny lub przebyty nowotwór OUN leczony temozolomidem (TMZ);
   8. predysponująca sygnatura hipermutanta nowotworowego (tj. dysregulacja enzymu edytującego mRNA apolipoproteiny B, katalityczna polipeptydopodobna (APOBEC) deaminacja cytydyny lub związana z UV);
   9. inne czynniki, które mogą wskazywać na zwiększone obciążenie mutacjami według uznania kierownika badania lub współprzewodniczącego.
4. Diagnoza: pacjenci muszą mieć histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie złośliwości w momencie wstępnej diagnozy lub nawrotu (jak określono powyżej). Kwalifikują się pacjenci z wieloma równoczesnymi i/lub sekwencyjnymi nowotworami, w tym nowotworami złośliwymi OUN i hematologicznymi.
5. Dostępność próbki: pacjenci muszą być w stanie dostarczyć próbkę (archiwalną lub nowo uzyskaną biopsję) zmiany nowotworowej, odpowiednio pobraną i zakonserwowaną w sposób zgodny z analizą TMB lub odpowiednim barwieniem IHC w celu określenia ekspresji białka genu MMR, jeśli ma to zastosowanie (jak opisano w podręcznik laboratoryjny). Tylko osoby z już ustalonym raportem poziomu TMB z laboratorium określonym w Podręczniku laboratoryjnym lub te z dowodem RRD, jak określono w Podręczniku laboratoryjnym, będą zwolnione z obowiązkowego dostarczania tkanek.

Jeśli tkanka (w tym archiwalna) nie jest dostępna, można pobrać nową próbkę tkanki, jeśli zostanie to uznane za właściwe klinicznie. Żadna taka biopsja nie będzie uważana za procedurę związaną z badaniem.

Kryteria włączenia Część II

1. Zgoda/zgoda: Pacjent i prawnie akceptowalny przedstawiciel (LAR; np. rodzic lub opiekun, jeśli dotyczy) muszą być chętni i zdolni do udzielenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie, zgodnie z lokalnymi wymogami.
2. Potwierdzenie hipermutacji lub dowód RRD: pacjent musi mieć ukończony i zweryfikowany wystarczający poziom TMB lub mieć dowód zdiagnozowania RRD w odpowiednim laboratorium, jak opisano w Podręczniku laboratoryjnym.
3. Wiek: pacjenci muszą mieć ≥ 12 miesięcy i < 25 lat w momencie włączenia do Części II. Lokalne ośrodki są zobowiązane do leczenia/przyjmowania pacjentów wyłącznie zgodnie z ich przedziałem wiekowym.
4. Diagnoza: pacjenci muszą mieć histologiczną weryfikację złośliwości w czasie wstępnej diagnozy lub w momencie nawrotu (jak określono powyżej). Kwalifikują się pacjenci z wieloma równoczesnymi i/lub sekwencyjnymi nowotworami, w tym nowotworami złośliwymi OUN i hematologicznymi.
5. Status choroby: pacjenci muszą mieć mierzalną lub możliwą do oceny chorobę zgodnie z kryteriami przedstawionymi w Rozdziale 10. Zmiany nowotworowe zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.
6. Możliwości leczenia: obecny stan chorobowy pacjenta musi być taki, dla którego nie jest znana terapia lecznicza lub terapia, której udowodniono, że przedłuża przeżycie przy akceptowalnej jakości życia. Pacjenci nieleczeni wcześniej chemioterapią będą kwalifikować się w przypadkach, gdy terapia pierwszego rzutu nie obejmuje chemioterapii (np. sam zabieg chirurgiczny w leczeniu wyściółczaka).
7. Stan sprawności: Karnofsky'ego ≥ 50% dla pacjentów > 16 lat lub Lansky ≥ 50 dla pacjentów ≤ 16 lat. Pacjenci, którzy nie są w stanie chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny wyniku sprawności.

8. Wcześniejsze leczenie: pacjenci muszą być w pełni wyleczeni z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych.

   1. Chemioterapia mielosupresyjna: co najmniej 21 dni po ostatniej dawce chemioterapii mielosupresyjnej (42 dni w przypadku wcześniejszego podania nitrozomocznika).
   2. Hematopoetyczne czynniki wzrostu: co najmniej 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki długo działającego czynnika wzrostu (np. Neulasta) lub 7 dni dla krótko działającego czynnika wzrostu. W przypadku środków, w przypadku których znane są działania niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym znane są działania niepożądane. Czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem badania lub współprzewodniczącym.
   3. Biologiczny (środek przeciwnowotworowy): co najmniej 14 dni po ostatniej dawce środka biologicznego. W przypadku środków, o których wiadomo, że zdarzenia niepożądane wystąpiły po upływie 14 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym wiadomo, że wystąpiły zdarzenia niepożądane. Czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem badania lub współprzewodniczącym.
   4. Przeciwciała monoklonalne: co najmniej trzy (3) okresy półtrwania przeciwciała po ostatniej dawce przeciwciała monoklonalnego.
   5. Radioterapia (XRT): co najmniej 14 dni po miejscowym paliatywnym XRT (mały port). Musi upłynąć co najmniej 150 dni, jeśli uprzednie napromieniowanie całego ciała, czaszkowo-rdzeniowy XRT lub ≥ 50% naświetlania miednicy. Musiały upłynąć co najmniej 42 dni, jeśli inne znaczne promieniowanie BM.
   6. Infuzja komórek macierzystych bez napromieniowania całego ciała (TBI): brak dowodów na aktywną chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi, a od przeszczepu lub infuzji komórek macierzystych musi upłynąć co najmniej 56 dni. Pacjenci z wcześniejszymi przeszczepami allogenicznymi (w tym narządów miąższowych) nie kwalifikują się.

9. Wymagania dotyczące funkcji narządów:

   A. Odpowiednia funkcja BM zdefiniowana jako i. Obwodowa bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥0,75 x 109/l lub 750/mm3. II. Liczba płytek krwi ≥75 x 109/l lub 75 000/mm3 (niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako brak transfuzji płytek krwi przez co najmniej 7 dni przed włączeniem).

   iii. Hemoglobina ≥ 90 g/l (dozwolona transfuzja). iv. Pacjenci ze stwierdzoną chorobą przerzutową BM lub nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego będą kwalifikować się do badania pod warunkiem spełnienia kryteriów hematologicznych. Pacjenci ci mogą otrzymywać transfuzje (np. w celu osiągnięcia progu płytek krwi), pod warunkiem, że nie są oporni na transfuzje płytek krwi, ale nie można ich ocenić pod kątem toksyczności hematologicznej.

   B. Odpowiednia czynność nerek Zdefiniowana jako: Stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku/płci zgodnie z Tabelą 3 (patrz część 4.2.2) c. Odpowiednia czynność wątroby Zdefiniowana jako: Bilirubina (suma bilirubiny związanej + niezwiązanej lub całkowitej) ≤1,5x górna granica normy (GGN) obowiązująca w placówce dla wieku (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, kiedy dopuszczalne jest stężenie bilirubiny < 51 µmol/l lub 3,0 mg/dl).

   II. ALT/AST:

1. ≤ 2,5 x ULN w placówce dla pacjentów bez przerzutów do wątroby. 2. ≤ 5 x ULN w placówce dla pacjentów z przerzutami do wątroby. D. Odpowiednia czynność płuc Zdefiniowana jako: brak historii przewlekłej choroby płuc (takiej jak mukowiscydoza) i brak objawów duszności spoczynkowej, brak nietolerancji wysiłku z powodu niewydolności płuc i pulsoksymetrii > 92% na powietrzu pokojowym.

mi. Odpowiednia czynność trzustki Zdefiniowana jako: lipaza w surowicy ≤ GGN. Pacjenci z nietolerancją glukozy powinni otrzymywać stałą dawkę i być monitorowani.

10. W przypadku pacjentów z guzami mózgu należy rozważyć operację usunięcia guza przed leczeniem niwolumabem, jeśli jest to właściwe, w celu zmniejszenia ryzyka toksyczności związanej z rzekomą progresją. Taka operacja odciążania nie jest obowiązkowa w przypadku włączenia do badania. Pacjenci powinni wrócić do zdrowia po operacji i odczekać co najmniej 7 dni od operacji przed podaniem pierwszej dawki.

Kryteria wyłączenia:

Tylko część II

1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią oraz mężczyźni aktywni seksualnie z kobietami w wieku rozrodczym (WOCBP)*, które nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji lub praktykować abstynencję, jeśli jest to zwykły tryb życia i preferowana metoda antykoncepcji przez pacjentkę. **

   • Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie zostaną włączone do tego badania ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u płodu i działań teratogennych, ponieważ nie ma jeszcze dostępnych informacji dotyczących toksyczności dla płodu lub teratogenności u ludzi.
   • WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy co 4 tygodnie. oraz Podczas części II badania przesiewowego WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy. WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem podawania niwolumabu. WOCBP, którzy są aktywni seksualnie, muszą być gotowi do przestrzegania skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu.
   • Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą być gotowi do przestrzegania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu.
   • Kobiety bezpłodne chirurgicznie oraz mężczyźni z azoospermią nie wymagają antykoncepcji.

2. Leki towarzyszące

   1. Kortykosteroidy: Pacjenci wymagający ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub innej formy leczenia immunosupresyjnego w ciągu siedmiu (7) dni przed podaniem pierwszej dawki terapii próbnej lub w trakcie badania nie kwalifikują się. Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów (do ekwiwalentu prednizonu do 5 mg/m2/dobę) jest dozwolone po omówieniu z kierownikiem badania lub współprzewodniczącym.
   2. Badane leki: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inny badany lek, nie kwalifikują się.
   3. Leki przeciwnowotworowe: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inne leki przeciwnowotworowe, nie kwalifikują się.

3. Pacjenci z historią chorób autoimmunologicznych

   • Pacjenci z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich dwóch (2) lat, nie kwalifikują się. Bezobjawowe nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych (np. ANA, czynnik reumatoidalny, badania zmienionej czynności tarczycy) nie sprawią, że pacjent nie zostanie zakwalifikowany w przypadku braku rozpoznania choroby autoimmunologicznej. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.

4. Zakażenie: Pacjenci z niekontrolowaną infekcją nie kwalifikują się.
5. Pacjenci z HIV i/lub wirusowym zapaleniem wątroby typu B/C: Pacjenci ze stwierdzonym HIV/AIDS lub ostrym/przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C są wykluczeni.
6. Pacjenci po przeszczepie: Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej alogeniczne przeszczepy szpiku kostnego (BM) lub wcześniej przeszczep narządu miąższowego, nie kwalifikują się.
7. Niezgodność: Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania, nie kwalifikują się.
8. Wcześniejsza terapia anty-PD-1 i/lub anty-PD-L1: Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej terapię ukierunkowaną anty-PD-1 i/lub anty-PD-L1 (mAb lub drobnocząsteczkowe) nie kwalifikują się.
9. Żywe szczepionki: Pacjenci, którzy otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, nie kwalifikują się.