Pilotstudie av Nivolumab hos pediatriska patienter med hypermutanta cancerformer

Inklusionskriterier:

Del I

1. Samtycke/samtycke: Patient och/eller juridiskt godtagbar representant (LAR; såsom en förälder eller vårdnadshavare, beroende på vad som är tillämpligt) måste vara villig och kunna ge skriftligt informerat samtycke för prövningen enligt lokala krav.
2. Ålder: patienter måste vara ≥ 12 månader och <25 år gamla vid tidpunkten för del I-registrering. Lokala centra är endast skyldiga att behandla/lägga in patienter i enlighet med deras åldersintervall.

3. Återkommande eller återfallande pediatriska cancerpatienter som misstänks vara hypermutanta, inklusive de som uppvisar tecken på ett eller flera av följande:

   1. hög mikrosatellitinstabilitet (MSI-H) i nuvarande eller tidigare tumör;
   2. en mutation som orsakar förlust av missmatch reparationsgen (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM eller MSH3) uttryck;
   3. hypermutation genom lokal sekvensering i nuvarande eller tidigare tumör;
   4. en historia av CMMRD, Lynch syndrom, xeroderma pigmentosum (XP) eller annan etablerad störning associerad med en förhöjd hypermutationshastighet;
   5. en funktionell mutation av polymerasgener (POLE eller POLD1) i nuvarande eller tidigare tumör;
   6. en funktionellt nedsatt RRD-väg på annat sätt;
   7. en temozolomid (TMZ) behandlad nuvarande eller tidigare CNS-tumör;
   8. en predisponerande hypermutant cancersignatur (dvs. dysreglering av ett apolipoprotein B-mRNA-redigerande enzym, katalytisk polypeptidliknande (APOBEC) cytidindeaminering eller UV-associerad;
   9. andra faktorer som kan förutsäga en förhöjd mutationsbörda efter bedömning av studieordföranden eller biordföranden.
4. Diagnos: patienter måste ha histologisk eller cytologisk bekräftelse på malignitet vid tidpunkten för initial diagnos eller återfall (enligt ovan). Patienter med flera samtidiga och/eller sekventiella neoplasmer är berättigade, inklusive CNS och hematologiska maligniteter.
5. Tillgänglighet av prov: patienter måste kunna tillhandahålla prov (arkiv eller nyligen erhållen biopsi) av en tumörskada, lämpligt erhållet och bevarat på ett sätt som är kompatibelt för TMB-analys eller tillämplig IHC-färgning för uttryck av MMR-genprotein, om tillämpligt (enligt beskrivningen i laboratoriemanual). Endast de med en redan fastställd TMB-nivårapport från laboratoriet som specificeras i laboratoriehandboken eller de med bevis på RRD som beskrivs i laboratoriehandboken kommer att undantas från obligatorisk vävnadsinlämning.

Om vävnad (inklusive arkiv) inte är tillgänglig kan ett nytt vävnadsprov tas om det bedöms som kliniskt lämpligt. En sådan biopsi kommer inte att betraktas som en prövningsrelaterad procedur.

Inklusionskriterier Del II

1. Samtycke/samtycke: Patient och juridiskt godtagbar representant (LAR; såsom en förälder eller vårdnadshavare, i tillämpliga fall) måste vara villig och kunna ge skriftligt informerat samtycke för prövningen enligt lokala krav.
2. Bekräftelse av hypermutation eller bevis på RRD: patienten måste ha genomfört och verifierat en tillräcklig TMB-nivå eller ha bevis på RRD diagnostiserat i lämpligt labb, enligt beskrivningen i laboratoriehandboken.
3. Ålder: patienter måste vara ≥ 12 månader och < 25 år gamla vid tidpunkten för del II-inskrivningen. Lokala centra är endast skyldiga att behandla/lägga in patienter i enlighet med deras åldersintervall.
4. Diagnos: patienter måste ha haft histologisk verifiering av malignitet vid tidpunkten för initial diagnos eller vid återfall (enligt ovan). Patienter med flera samtidiga och/eller sekventiella neoplasmer är berättigade, inklusive CNS och hematologiska maligniteter.
5. Sjukdomsstatus: patienter måste ha antingen mätbar eller evaluerbar sjukdom i enlighet med kriterier som beskrivs i avsnitt 10. Tumörlesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.
6. Behandlingsalternativ: patientens nuvarande sjukdomstillstånd måste vara ett för vilket det inte finns någon känd kurativ terapi eller terapi som har visat sig förlänga överlevnaden med en acceptabel livskvalitet. Kemoterapinaiva patienter kommer att vara berättigade i fall där förstahandsbehandling inte inkluderar kemoterapi (t. enbart operation för hantering av ependymom).
7. Prestationsstatus: Karnofsky ≥ 50 % för patienter > 16 år eller Lansky ≥ 50 för patienter ≤ 16 år. Patienter som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen.

8. Tidigare behandling: patienter måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare anti-cancerterapi.

   1. Myelosuppressiv kemoterapi: minst 21 dagar efter den sista dosen av myelosuppressiv kemoterapi (42 dagar om tidigare nitrosourea).
   2. Hematopoetiska tillväxtfaktorer: minst 14 dagar efter den sista dosen av en långverkande tillväxtfaktor (t. Neulasta) eller 7 dagar för kortverkande tillväxtfaktor. För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 7 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa. Längden på detta intervall måste diskuteras med studieordföranden eller biordföranden.
   3. Biologiskt (antineoplastiskt medel): minst 14 dagar efter den sista dosen av ett biologiskt medel. För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 14 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa. Längden på detta intervall måste diskuteras med studieordföranden eller biordföranden.
   4. Monoklonala antikroppar: minst tre (3) halveringstider av antikroppen efter den sista dosen av en monoklonal antikropp.
   5. Strålbehandling (XRT): minst 14 dagar efter lokal palliativ XRT (liten port). Minst 150 dagar måste ha förflutit om tidigare totalkroppsbestrålning, kraniospinal XRT eller om ≥ 50 % strålning av bäckenet. Minst 42 dagar ska ha förflutit om annan betydande BM-strålning.
   6. Stamcellsinfusion utan total kroppsbestrålning (TBI): inga tecken på aktiv transplantat vs värdsjukdom och minst 56 dagar måste ha förflutit efter transplantation eller stamcellsinfusion. Patienter med tidigare allogena transplantationer (inklusive fasta organ) är inte berättigade.

9. Organfunktionskrav:

   a. Adekvat BM-funktion Definieras som i. Perifert absolut neutrofilantal (ANC) ≥0,75 x 109/L eller 750/mm3. ii. Trombocytantal ≥75 x 109/L eller 75 000/mm3 (transfusionsoberoende, definierat som att inte ha fått blodplättstransfusioner under minst 7 dagar före inskrivningen.

   iii. Hemoglobin ≥ 90g/L (transfusion tillåten). iv. Patienter med känd BM-metastatisk sjukdom eller hematologiska maligniteter kommer att vara berättigade till studier förutsatt att de uppfyller hematologiska kriterier. Dessa patienter kan få transfusioner (t.ex. för att uppnå trombocyttröskel) förutsatt att de inte är kända för att vara motståndskraftiga mot blodplättstransfusioner men inte kommer att kunna utvärderas med avseende på hematologisk toxicitet.

   b. Adekvat njurfunktion Definierat som: Ett serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt tabell 3 (se avsnitt 4.2.2) c. Adekvat leverfunktion Definieras som: i. Bilirubin (summan av konjugerat + okonjugerat eller totalt bilirubin) ≤1,5x institutionell övre normalgräns (ULN) för ålder (förutom för patienter med Gilberts syndrom, då bilirubin < 51 µmol/L eller 3,0 mg/dL är tillåtet).

   ii. ALT/AST:

1. ≤ 2,5 x institutionell ULN för patienter utan levermetastaser. 2. ≤ 5 x institutionell ULN för patienter med levermetastaser. d. Adekvat lungfunktion Definierat som: Ingen historia av kronisk lungsjukdom (såsom cystisk fibros) och inga tecken på dyspné i vila, ingen träningsintolerans på grund av lunginsufficiens och en pulsoximetri > 92 % på rumsluften.

e. Adekvat pankreatisk funktion Definierat som: Serumlipas ≤ ULN. Patienter med glukosintolerans bör vara på ett stabilt regement och övervakas.

10. För patienter med hjärntumörer bör debulkingskirurgi före behandling med nivolumab övervägas när så är lämpligt för att minska risken för pseudoprogressionsrelaterade toxiciteter. Sådan debulking operation är inte obligatorisk för provregistrering. Patienterna ska återhämta sig från operationen och vänta minst 7 dagar efter operationen innan den första dosen.

Exklusions kriterier:

Endast del II

1. Kvinnor som är gravida eller ammar och män som är sexuellt aktiva med kvinnor i fertil ålder (WOCBP)* som inte är villiga att använda effektiva preventivmedel, eller att utöva abstinens om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten. **

   • Gravida eller ammande kvinnor kommer inte att delta i denna studie på grund av risker för foster- och teratogena biverkningar eftersom det ännu inte finns någon tillgänglig information om humant foster eller teratogen toxicitet.
   • WOCBP måste ha ett negativt serumgraviditetstest var 4:e vecka. och Under del II-screening måste WOCBP ha ett negativt serumgraviditetstest. WOCBP måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) inom 24 timmar före påbörjad administrering av nivolumab. WOCBP som är sexuellt aktiva måste vara villiga att följa effektiva preventivmedel under behandlingen och i 5 månader efter den sista dosen nivolumab.
   • Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste vara villiga att följa effektiva preventivmedel under behandlingen och i 7 månader efter den sista dosen nivolumab.
   • Kvinnor som är kirurgiskt sterila, liksom azoosperma män, behöver inte preventivmedel.

2. Samtidig medicinering

   1. Kortikosteroider: Patienter som behöver systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom sju (7) dagar före första dos av försöksbehandling eller under försök är inte berättigade. Användning av fysiologiska doser av kortikosteroider (upp till 5 mg/m2/dag prednisonekvivalent) är tillåten efter diskussion med studieordföranden eller biträdande ordföranden.
   2. Undersökningsläkemedel: Patienter som för närvarande får ett annat prövningsläkemedel är inte berättigade.
   3. Anticancermedel: Patienter som för närvarande får andra anticancermedel är inte berättigade.

3. Patienter med en historia av autoimmuna sjukdomar

   • Patienter med autoimmun sjukdom i anamnesen som har krävt systemisk behandling under de senaste två (2) åren är inte behöriga. Asymtomatiska laboratorieavvikelser (t.ex. ANA, reumatoid faktor, förändrade sköldkörtelfunktionsstudier) kommer inte att göra en patient olämplig i frånvaro av en diagnos av en autoimmun sjukdom. Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi) anses inte vara en form av systemisk behandling.

4. Infektion: Patienter som har en okontrollerad infektion är inte behöriga.
5. HIV- och/eller Hepatit B/C-patienter: Patienter med känd HIV/AIDS eller akut/kronisk Hepatit B eller C exkluderas.
6. Transplantationspatienter: Patienter som tidigare har fått allogena benmärgstransplantationer (BM) eller tidigare solida organtransplantationer är inte berättigade.
7. Bristande efterlevnad: Patienter som enligt utredaren kanske inte kan uppfylla säkerhetsövervakningskraven i studien är inte berättigade.
8. Tidigare anti-PD-1- och/eller anti-PD-L1-terapi: Patienter som tidigare har fått anti-PD-1- och/eller anti-PD-L1-riktad terapi (mAb eller liten molekyl) är inte kvalificerade.
9. Levande vacciner: Patienter som har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter påbörjad studiebehandling är inte berättigade.