Pilotní studie nivolumabu u dětských pacientů s hypermutantními rakovinami

Kritéria pro zařazení:

Část I

1. Souhlas/souhlas: Pacient a/nebo právně přijatelný zástupce (LAR; jako je rodič nebo opatrovník, podle potřeby) musí být ochoten a schopen poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem podle místních požadavků.
2. Věk: pacienti musí být ve věku ≥ 12 měsíců a <25 let v době zařazení do části I. Místní centra jsou povinna léčit/přijímat pacienty pouze v souladu s jejich věkovými možnostmi.

3. Recidivující nebo recidivující dětští pacienti s rakovinou s podezřením na hypermutanitu, včetně těch, kteří vykazují známky jednoho nebo více z následujících:

   1. vysoká mikrosatelitní nestabilita (MSI-H) v současném nebo předchozím nádoru;
   2. mutace způsobující ztrátu exprese genu pro opravu chybného párování (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM nebo MSH3);
   3. hypermutace lokálním sekvenováním v současném nebo předchozím nádoru;
   4. anamnéza CMMRD, Lynchova syndromu, xeroderma pigmentosum (XP) nebo jiné prokázané poruchy spojené se zvýšenou mírou hypermutací;
   5. funkční mutace polymerázových genů (POLE nebo POLD1) v současném nebo předchozím nádoru;
   6. funkčně narušenou dráhu RRD jinými prostředky;
   7. současný nebo předchozí nádor CNS léčený temozolomidem (TMZ);
   8. predisponující hypermutantní znak rakoviny (tj. dysregulace enzymu upravujícího mRNA apolipoproteinu B, deaminace cytidinu podobná katalytickému polypeptidu (APOBEC) nebo spojená s UV zářením);
   9. další faktory, které mohou naznačovat zvýšenou mutační zátěž podle uvážení vedoucího studie nebo spolupředsedy.
4. Diagnóza: pacienti musí mít histologické nebo cytologické potvrzení malignity v době počáteční diagnózy nebo relapsu (jak je uvedeno výše). Vhodné jsou pacienti s mnohočetnými souběžnými a/nebo následnými novotvary, včetně CNS a hematologických malignit.
5. Dostupnost vzorku: pacienti musí být schopni poskytnout vzorek (archivní nebo nově získaná biopsie) nádorové léze, vhodně získaný a uchovaný způsobem kompatibilním pro analýzu TMB nebo použitelné IHC barvení pro expresi proteinu genu MMR, je-li to vhodné (jak je popsáno v Laboratorní příručka). Pouze ti, kteří mají již zjištěnou zprávu o hladině TMB z laboratoře uvedené v laboratorní příručce nebo ti, kteří mají důkaz o RRD, jak je uvedeno v laboratorní příručce, budou osvobozeni od povinného předložení tkáně.

Pokud tkáň (včetně archivní) není k dispozici, lze získat nový vzorek tkáně, pokud je to považováno za klinicky vhodné. Žádná taková biopsie nebude považována za proceduru související se studií.

Kritéria začlenění Část II

1. Souhlas/souhlas: Pacient a právně přijatelný zástupce (LAR; jako je rodič nebo opatrovník, podle potřeby) musí být ochoten a schopen poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem podle místních požadavků.
2. Potvrzení hypermutace nebo důkaz RRD: pacient musí mít vyplněnou a ověřenou dostatečnou hladinu TMB nebo mít důkaz o RRD diagnostikovaném v příslušné laboratoři, jak je uvedeno v Lab Manual.
3. Věk: pacienti musí být ve věku ≥ 12 měsíců a < 25 let v době zařazení do části II. Místní centra jsou povinna léčit/přijímat pacienty pouze v souladu s jejich věkovými možnostmi.
4. Diagnóza: pacienti museli mít histologické ověření malignity v době počáteční diagnózy nebo při relapsu (jak je uvedeno výše). Vhodné jsou pacienti s mnohočetnými souběžnými a/nebo následnými novotvary, včetně CNS a hematologických malignit.
5. Stav onemocnění: pacienti musí mít buď měřitelnou nebo hodnotitelnou chorobu v souladu s kritérii uvedenými v části 10. Nádorové léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
6. Možnosti léčby: Současný stav onemocnění pacienta musí být takový, pro který není známá kurativní terapie nebo terapie prokazatelně prodlužující přežití s ​​přijatelnou kvalitou života. Pacienti dosud neléčení chemoterapií budou způsobilí v případech, kdy léčba první volby nezahrnuje chemoterapii (např. samotný chirurgický zákrok pro léčbu ependymomu).
7. Výkonnostní stav: Karnofsky ≥ 50 % pro pacienty ve věku > 16 let nebo Lansky ≥ 50 pro pacienty ve věku ≤ 16 let. Pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.

8. Předchozí léčba: pacienti se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protinádorové terapie.

   1. Myelosupresivní chemoterapie: nejméně 21 dní po poslední dávce myelosupresivní chemoterapie (42 dní, pokud byla předtím podávána nitrosomočovina).
   2. Hematopoetické růstové faktory: nejméně 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. Neulasta) nebo 7 dní pro krátkodobě působící růstový faktor. U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází. Délku tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie nebo spolupředsedou.
   3. Biologické (antineoplastické činidlo): minimálně 14 dní po poslední dávce biologického přípravku. U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 14 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází. Délku tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie nebo spolupředsedou.
   4. Monoklonální protilátky: alespoň tři (3) poločasy protilátky po poslední dávce monoklonální protilátky.
   5. Radiační terapie (XRT): minimálně 14 dní po lokální paliativní XRT (malý port). Musí uplynout alespoň 150 dní, pokud předcházelo celkové ozáření těla, kraniospinální XRT nebo pokud ≥ 50 % ozáření pánve. Při jiném podstatném ozáření BM musí uplynout alespoň 42 dní.
   6. Infuze kmenových buněk bez celkového ozáření těla (TBI): žádné známky aktivní reakce štěpu proti hostiteli a po transplantaci nebo infuzi kmenových buněk musí uplynout alespoň 56 dní. Pacienti s předchozí alogenní transplantací (včetně solidního orgánu) nejsou způsobilí.

9. Požadavky na funkci orgánů:

   A. Adekvátní funkce BM Definována jako i. Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥0,75 x 109/l nebo 750/mm3. ii. Počet krevních destiček ≥75 x 109/l nebo 75 000/mm3 (nezávislý na transfuzi, definovaný jako nepřijímání krevních destiček alespoň 7 dní před zařazením.

   iii. Hemoglobin ≥ 90 g/l (transfuze povolena). iv. Pacienti se známým metastatickým onemocněním BM nebo hematologickými malignitami budou způsobilí pro studii za předpokladu, že splňují hematologická kritéria. Tito pacienti mohou dostávat transfuze (např. k dosažení prahu krevních destiček) za předpokladu, že není známo, že by byli refrakterní na transfuze krevních destiček, ale nebude možné hodnotit hematologickou toxicitu.

   b. Adekvátní funkce ledvin Definována jako: Sérový kreatinin na základě věku/pohlaví, jak je uvedeno v tabulce 3 (viz část 4.2.2). Přiměřená funkce jater Definována jako: i. Bilirubin (součet konjugovaného + nekonjugovaného nebo celkového bilirubinu) ≤ 1,5x ústavní horní hranice normálu (ULN) pro věk (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kdy je povolen bilirubin < 51 µmol/l nebo 3,0 mg/dl).

   ii. ALT/AST:

1. ≤ 2,5 x ústavní ULN pro pacienty bez jaterních metastáz. 2. ≤ 5 x ústavní ULN pro pacienty s jaterními metastázami. d. Adekvátní funkce plic Definováno jako: Žádná anamnéza chronického plicního onemocnění (jako je cystická fibróza) a žádné známky klidové dušnosti, žádná nesnášenlivost zátěže v důsledku plicní nedostatečnosti a pulzní oxymetrie > 92 % na vzduchu v místnosti.

E. Adekvátní funkce pankreatu Definováno jako: Sérová lipáza ≤ ULN. Pacienti s glukózovou intolerancí by měli být na stabilním režimu a měli by být sledováni.

10. U pacientů s mozkovými nádory by měla být před léčbou nivolumabem zvážena debulking chirurgie, je-li to vhodné, aby se snížilo riziko toxicit souvisejících s pseudoprogresí. Taková operace odstranění objemů není pro zařazení do zkušebního období povinná. Pacienti by měli být po operaci zotaveni a před první dávkou vyčkat alespoň 7 dní po operaci.

Kritéria vyloučení:

Pouze část II

1. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, a muži, kteří jsou sexuálně aktivní se ženami ve fertilním věku (WOCBP)*, kteří nejsou ochotni používat účinnou antikoncepci nebo praktikovat abstinenci, pokud je to pro pacientku obvyklý životní styl a preferovaná antikoncepce. **

   • Těhotné nebo kojící ženy nebudou do této studie zařazeny kvůli rizikům fetálních a teratogenních nežádoucích účinků, protože dosud nejsou dostupné informace o toxicitě pro lidský plod nebo teratogenní toxicitě.
   • WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru každé 4 týdny. a Během screeningu části II musí mít WOCBP negativní těhotenský test v séru. WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením podávání nivolumabu. WOCBP, kteří jsou sexuálně aktivní, musí být ochotni dodržovat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu 5 měsíců po poslední dávce nivolumabu.
   • Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí být ochotni dodržovat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu 7 měsíců po poslední dávce nivolumabu.
   • Ženy, které jsou chirurgicky sterilní, stejně jako azoospermičtí muži antikoncepci nepotřebují.

2. Doprovodné léky

   1. Kortikosteroidy: Pacienti vyžadující systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během sedmi (7) dnů před první dávkou zkušební léčby nebo během studie nejsou způsobilí. Použití fyziologických dávek kortikosteroidů (až do 5 mg/m2/den ekvivalentu prednisonu) je povoleno po projednání s vedoucím studie nebo spolupředsedou.
   2. Testované léky: Pacienti, kteří v současné době dostávají jiný testovaný lék, nejsou způsobilí.
   3. Protirakovinná činidla: Pacienti, kteří v současné době dostávají jiná protirakovinná činidla, nejsou způsobilí.

3. Pacienti s autoimunitním onemocněním v anamnéze

   • Pacienti s anamnézou autoimunitní poruchy, která vyžadovala systémovou léčbu v předchozích dvou (2) letech, nejsou způsobilí. Asymptomatické laboratorní abnormality (např. ANA, revmatoidní faktor, studie změněné funkce štítné žlázy) neučiní pacienta nezpůsobilým, pokud není diagnostikována autoimunitní porucha. Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie) se nepovažuje za formu systémové léčby.

4. Infekce: Pacienti, kteří mají nekontrolovanou infekci, nejsou způsobilí.
5. Pacienti s HIV a/nebo hepatitidou B/C: Pacienti se známým HIV/AIDS nebo akutní/chronickou hepatitidou B nebo C jsou vyloučeni.
6. Pacienti po transplantaci: Pacienti, kteří dříve podstoupili alogenní transplantaci kostní dřeně (BM) nebo předchozí transplantaci pevných orgánů, nejsou způsobilí.
7. Nesoulad: Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti, nejsou způsobilí.
8. Předchozí terapie anti-PD-1 a/nebo anti-PD-L1: Pacienti, kteří dříve podstoupili cílenou terapii anti-PD-1 a/nebo anti-PD-L1 (mAb nebo malá molekula), nejsou způsobilí.
9. Živé vakcíny: Pacienti, kteří dostali živou vakcínu do 30 dnů od zahájení studijní léčby, nejsou způsobilí.