Pilotstudie av Nivolumab hos pediatriske pasienter med hypermutant kreft

Inklusjonskriterier:

Del I

1. Samtykke/samtykke: Pasient og/eller juridisk akseptabel representant (LAR; for eksempel en forelder eller verge, etter behov) må være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke/samtykke for forsøket i henhold til lokale krav.
2. Alder: Pasienter må være ≥ 12 måneder og <25 år på tidspunktet for del I-registrering. Lokale sentre er kun forpliktet til å behandle/innlegge pasienter i henhold til deres aldersgrense.

3. Residiverende eller tilbakefallende pediatriske kreftpasienter mistenkt for å være hypermutante, inkludert de som viser bevis for ett eller flere av følgende:

   1. høy mikrosatellitt-ustabilitet (MSI-H) i nåværende eller tidligere svulst;
   2. en mutasjon som forårsaker tap av mismatch reparasjonsgen (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM eller MSH3) ekspresjon;
   3. hypermutasjon ved lokal sekvensering i nåværende eller tidligere svulst;
   4. en historie med CMMRD, Lynch syndrom, xeroderma pigmentosum (XP) eller annen etablert lidelse knyttet til en forhøyet hypermutasjonsrate;
   5. en funksjonell mutasjon av polymerasegener (POLE eller POLD1) i nåværende eller tidligere svulst;
   6. en funksjonshemmet RRD-vei på andre måter;
   7. en temozolomid (TMZ) behandlet nåværende eller tidligere CNS-svulst;
   8. en disponerende hypermutant kreftsignatur (dvs. dysregulering av et apolipoprotein B mRNA-redigeringsenzym, katalytisk polypeptidlignende (APOBEC) cytidindeaminering eller UV-assosiert;
   9. andre faktorer som kan forutsi en forhøyet mutasjonsbyrde etter studieleders eller medleders skjønn.
4. Diagnose: Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftelse på malignitet på tidspunktet for første diagnose eller tilbakefall (som spesifisert ovenfor). Pasienter med flere samtidige og/eller sekvensielle neoplasmer er kvalifisert, inkludert CNS og hematologiske maligniteter.
5. Prøvetilgjengelighet: Pasienter må være i stand til å gi prøve (arkiv- eller nyinnhentet biopsi) av en tumorlesjon, på passende måte oppnådd og bevart på en måte som er kompatibel for TMB-analyse eller anvendelig IHC-farging for MMR-genproteinekspresjon, hvis aktuelt (som beskrevet i laboratoriehåndbok). Bare de med en allerede bekreftet TMB-nivårapport fra laboratoriet spesifisert i laboratoriehåndboken eller de med bevis på RRD som beskrevet i laboratoriehåndboken vil være unntatt fra obligatorisk vevsinnsending.

Hvis vev (inkludert arkiv) ikke er tilgjengelig, kan en ny vevsprøve tas hvis det anses klinisk hensiktsmessig. Enhver slik biopsi vil ikke bli ansett som en prøverelatert prosedyre.

Inkluderingskriterier del II

1. Samtykke/samtykke: Pasient og juridisk akseptabel representant (LAR; for eksempel en forelder eller verge, avhengig av hva som er aktuelt) må være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke/samtykke for forsøket i henhold til lokale krav.
2. Bekreftelse på hypermutasjon eller bevis på RRD: Pasienten må ha fullført og verifisert et tilstrekkelig TMB-nivå eller ha bevis på RRD diagnostisert i riktig laboratorium, som beskrevet i laboratoriehåndboken.
3. Alder: Pasienter må være ≥ 12 måneder og < 25 år på tidspunktet for del II-registrering. Lokale sentre er kun forpliktet til å behandle/innlegge pasienter i henhold til deres aldersgrense.
4. Diagnose: Pasienter må ha hatt histologisk verifisering av malignitet på tidspunktet for første diagnose eller ved tilbakefall (som spesifisert ovenfor). Pasienter med flere samtidige og/eller sekvensielle neoplasmer er kvalifisert, inkludert CNS og hematologiske maligniteter.
5. Sykdomsstatus: Pasienter må ha enten målbar eller evaluerbar sykdom i samsvar med kriterier som skissert i seksjon 10. Tumorlesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.
6. Behandlingsalternativer: pasientens nåværende sykdomstilstand må være en tilstand der det ikke er kjent kurativ terapi eller terapi som er bevist for å forlenge overlevelse med en akseptabel livskvalitet. Kjemoterapi-naive pasienter vil være kvalifisert i tilfeller der førstelinjebehandling ikke inkluderer kjemoterapi (f. kirurgi alene for behandling av ependymom).
7. Ytelsesstatus: Karnofsky ≥ 50 % for pasienter > 16 år eller Lansky ≥ 50 for pasienter ≤ 16 år. Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter oppe i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.

8. Tidligere behandling: Pasienter må ha kommet seg helt etter de akutte toksiske effektene av all tidligere anti-kreftbehandling.

   1. Myelosuppressiv kjemoterapi: minst 21 dager etter siste dose myelosuppressiv kjemoterapi (42 dager hvis tidligere nitrosourea).
   2. Hematopoetiske vekstfaktorer: minst 14 dager etter siste dose av en langtidsvirkende vekstfaktor (f. Neulasta) eller 7 dager for korttidsvirkende vekstfaktor. For legemidler som har kjente uønskede hendelser som oppstår utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Varigheten av dette intervallet må diskuteres med studieleder eller medformann.
   3. Biologisk (anti-neoplastisk middel): minst 14 dager etter siste dose av et biologisk middel. For midler som har kjente uønskede hendelser som oppstår utover 14 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover den tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Varigheten av dette intervallet må diskuteres med studieleder eller medformann.
   4. Monoklonale antistoffer: minst tre (3) halveringstider av antistoffet etter siste dose av et monoklonalt antistoff.
   5. Strålebehandling (XRT): minst 14 dager etter lokal palliativ XRT (liten port). Minst 150 dager må ha gått hvis tidligere totalkroppsbestråling, kraniospinal XRT eller hvis ≥ 50 % stråling av bekkenet. Det må ha gått minst 42 dager dersom annen betydelig BM-stråling.
   6. Stamcelleinfusjon uten total kroppsbestråling (TBI): ingen tegn på aktiv graft vs. vertssykdom og minst 56 dager må ha gått etter transplantasjon eller stamcelleinfusjon. Pasienter med tidligere allogene transplantasjoner (inkludert faste organer) er ikke kvalifisert.

9. Krav til organfunksjon:

   en. Tilstrekkelig BM-funksjon Definert som i. Perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥0,75 x 109/L eller 750/mm3. ii. Blodplateantall ≥75 x 109/L eller 75 000/mm3 (transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjoner i minst 7 dager før registrering.

   iii. Hemoglobin ≥ 90g/L (transfusjon tillatt). iv. Pasienter med kjent BM-metastatisk sykdom eller hematologiske maligniteter vil være kvalifisert for studier forutsatt at de oppfyller hematologiske kriterier. Disse pasientene kan motta transfusjoner (f.eks. for å oppnå blodplateterskel) forutsatt at de ikke er kjent for å være motstandsdyktige mot blodplatetransfusjoner, men vil ikke være evaluerbare for hematologisk toksisitet.

   b. Tilstrekkelig nyrefunksjon Definert som: Et serumkreatinin basert på alder/kjønn som angitt i tabell 3 (se avsnitt 4.2.2) c. Tilstrekkelig leverfunksjon Definert som: i. Bilirubin (summen av konjugert + ukonjugert eller totalt bilirubin) ≤1,5x institusjonell øvre normalgrense (ULN) for alder (unntatt for pasienter med Gilberts syndrom, når bilirubin på < 51 µmol/L eller 3,0 mg/dL er tillatt).

   ii. ALT/AST:

1. ≤ 2,5 x institusjonell ULN for pasienter uten levermetastaser. 2. ≤ 5 x institusjonell ULN for pasienter med levermetastaser. d. Tilstrekkelig lungefunksjon Definert som: Ingen historie med kronisk lungesykdom (som cystisk fibrose) og ingen tegn på dyspné i hvile, ingen anstrengelsesintoleranse på grunn av pulmonal insuffisiens og en pulsoksymetri > 92 % på romluft.

e. Tilstrekkelig bukspyttkjertelfunksjon Definert som: Serumlipase ≤ ULN. Pasienter med glukoseintoleranse bør være på et stabilt regiment og overvåkes.

10. For pasienter med hjernesvulster bør debulking-kirurgi før behandling med nivolumab vurderes når det er hensiktsmessig for å redusere risikoen for pseudoprogresjonsassosierte toksisiteter. Slik debulking-operasjon er ikke obligatorisk for prøveregistrering. Pasienter bør komme seg etter operasjonen og vente minst 7 dager etter operasjonen før første dose.

Ekskluderingskriterier:

Kun del II

1. Kvinner som er gravide eller ammer og menn som er seksuelt aktive med kvinner i fertil alder (WOCBP)* som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon, eller å praktisere avholdenhet hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for pasienten. **

   • Gravide eller ammende kvinner vil ikke delta i denne studien på grunn av risiko for føtale og teratogene bivirkninger, da det ennå ikke er tilgjengelig informasjon om human føtal eller teratogene toksisitet.
   • WOCBP må ha en negativ serumgraviditetstest hver 4. uke. og Under del II-screening må WOCBP ha en negativ serumgraviditetstest. WOCBP må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 24 timer før oppstart av nivolumab-administrasjon. WOCBP som er seksuelt aktive, må være villige til å følge effektiv prevensjon under behandlingen og i 5 måneder etter siste dose nivolumab.
   • Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må være villige til å følge effektiv prevensjon under behandlingen og i 7 måneder etter siste dose nivolumab.
   • Kvinner som er kirurgisk sterile, så vel som azoospermiske menn trenger ikke prevensjon.

2. Samtidige medisiner

   1. Kortikosteroider: Pasienter som trenger systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen syv (7) dager før første dose av prøvebehandling eller mens de er på prøve, er ikke kvalifisert. Bruk av fysiologiske doser av kortikosteroider (opptil 5mg/m2/dag prednisonekvivalent) er tillatt etter diskusjon med studieleder eller medformann.
   2. Undersøkelsesmedisiner: Pasienter som for øyeblikket får et annet undersøkelsesmiddel er ikke kvalifisert.
   3. Anti-kreftmidler: Pasienter som for tiden får andre anti-kreftmidler er ikke kvalifisert.

3. Pasienter med en historie med autoimmun sykdom

   • Pasienter med en historie med autoimmun lidelse som har krevd systemisk behandling i løpet av de siste to (2) årene er ikke kvalifisert. Asymptomatiske laboratorieavvik (f.eks. ANA, revmatoid faktor, endret skjoldbruskkjertelfunksjonstudier) vil ikke gjøre en pasient uegnet i fravær av en diagnose av en autoimmun lidelse. Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi) anses ikke som en form for systemisk behandling.

4. Infeksjon: Pasienter som har en ukontrollert infeksjon er ikke kvalifisert.
5. HIV- og/eller hepatitt B/C-pasienter: Pasienter med kjent HIV/AIDS eller akutt/kronisk hepatitt B eller C er ekskludert.
6. Transplantasjonspasienter: Pasienter som har mottatt tidligere allogene benmargstransplantasjoner (BM) eller tidligere solid organtransplantasjon er ikke kvalifisert.
7. Ikke-overholdelse: Pasienter som etter etterforskerens oppfatning kanskje ikke er i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien, er ikke kvalifisert.
8. Tidligere anti-PD-1- og/eller anti-PD-L1-behandling: Pasienter som tidligere har mottatt anti-PD-1- og/eller anti-PD-L1-rettet behandling (mAb eller lite molekyl) er ikke kvalifisert.
9. Levende vaksiner: Pasienter som har mottatt en levende vaksine innen 30 dager etter start av studiebehandling er ikke kvalifisert.