Pilotstudie zu Nivolumab bei pädiatrischen Patienten mit hypermutanten Krebserkrankungen

Einschlusskriterien:

Teil I

1. Einwilligung/Zustimmung: Der Patient und/oder der gesetzlich zulässige Vertreter (LAR; wie z. B. ein Elternteil oder Erziehungsberechtigter, sofern zutreffend) muss bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie gemäß den örtlichen Anforderungen abzugeben.
2. Alter: Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme in Teil I ≥ 12 Monate und < 25 Jahre alt sein. Lokale Zentren sind nur verpflichtet, Patienten entsprechend ihrer Alterskapazität zu behandeln/aufzunehmen.

3. Rezidivierende oder rezidivierende pädiatrische Krebspatienten mit Verdacht auf Hypermutation, einschließlich solcher, die Anzeichen für einen oder mehrere der folgenden Punkte aufweisen:

   1. hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) bei aktuellem oder früherem Tumor;
   2. eine Mutation, die den Verlust der Expression des Mismatch-Reparaturgens (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM oder MSH3) verursacht;
   3. Hypermutation durch lokale Sequenzierung in aktuellem oder früherem Tumor;
   4. eine Vorgeschichte von CMMRD, Lynch-Syndrom, Xeroderma pigmentosum (XP) oder einer anderen etablierten Erkrankung, die mit einer erhöhten Hypermutationsrate verbunden ist;
   5. eine funktionelle Mutation von Polymerase-Genen (POLE oder POLD1) bei aktuellem oder früherem Tumor;
   6. ein funktionell beeinträchtigter RRD-Weg auf andere Weise;
   7. ein mit Temozolomid (TMZ) behandelter aktueller oder früherer ZNS-Tumor;
   8. eine prädisponierende hypermutante Krebssignatur (d.h. Dysregulation eines Apolipoprotein-B-mRNA-editierenden Enzyms, katalytische Polypeptid-ähnliche (APOBEC) Cytidin-Desaminierung oder UV-assoziiert);
   9. andere Faktoren, die nach Ermessen des Studienleiters oder Co-Vorsitzenden auf eine erhöhte Mutationslast hindeuten können.
4. Diagnose: Bei den Patienten muss zum Zeitpunkt der Erstdiagnose oder des Rezidivs (wie oben angegeben) eine histologische oder zytologische Bestätigung der Malignität vorliegen. Patienten mit mehreren gleichzeitigen und/oder aufeinanderfolgenden Neoplasien sind förderfähig, einschließlich ZNS- und hämatologischer Malignome.
5. Verfügbarkeit von Proben: Patienten müssen in der Lage sein, eine Probe (Archivbiopsie oder neu erhaltene Biopsie) einer Tumorläsion bereitzustellen, die in geeigneter Weise gewonnen und in einer Weise aufbewahrt wurde, die für die TMB-Analyse oder die anwendbare IHC-Färbung für die Expression des MMR-Genproteins geeignet ist, falls zutreffend (wie in beschrieben). Laborhandbuch). Nur Personen mit einem bereits ermittelten TMB-Level-Bericht des im Laborhandbuch angegebenen Labors oder Personen mit einem RRD-Nachweis, wie im Laborhandbuch beschrieben, sind von der obligatorischen Gewebeeinreichung ausgenommen.

Wenn Gewebe (einschließlich Archivgewebe) nicht verfügbar ist, kann eine neue Gewebeprobe entnommen werden, wenn dies klinisch angemessen erscheint. Eine solche Biopsie wird nicht als studienbezogenes Verfahren betrachtet.

Einschlusskriterien Teil II

1. Einwilligung/Zustimmung: Patient und rechtlich akzeptabler Vertreter (LAR; wie gegebenenfalls ein Elternteil oder Erziehungsberechtigter) muss bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie gemäß den örtlichen Anforderungen abzugeben.
2. Bestätigung der Hypermutation oder RRD-Nachweis: Der Patient muss einen ausreichenden TMB-Spiegel abgeschlossen und verifiziert haben oder einen RRD-Nachweis haben, der im entsprechenden Labor diagnostiziert wurde, wie im Laborhandbuch beschrieben.
3. Alter: Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme in Teil II ≥ 12 Monate und < 25 Jahre alt sein. Lokale Zentren sind nur verpflichtet, Patienten entsprechend ihrer Alterskapazität zu behandeln/aufzunehmen.
4. Diagnose: Bei den Patienten muss zum Zeitpunkt der Erstdiagnose oder beim Rezidiv (wie oben angegeben) ein histologischer Nachweis der Malignität vorliegen. Patienten mit mehreren gleichzeitigen und/oder aufeinanderfolgenden Neoplasien sind förderfähig, einschließlich ZNS- und hämatologischer Malignome.
5. Krankheitsstatus: Patienten müssen gemäß den in Abschnitt 10 beschriebenen Kriterien entweder eine messbare oder auswertbare Krankheit haben. Tumorläsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
6. Behandlungsoptionen: Der aktuelle Krankheitszustand des Patienten muss einer sein, für den es keine bekannte heilende Therapie oder eine Therapie gibt, die nachweislich das Überleben bei akzeptabler Lebensqualität verlängert. Chemotherapie-naive Patienten kommen in Fällen in Frage, in denen die Erstlinientherapie keine Chemotherapie umfasst (z. alleiniger chirurgischer Eingriff zur Behandlung des Ependymoms).
7. Leistungsstatus: Karnofsky ≥ 50 % für Patienten > 16 Jahre oder Lansky ≥ 50 für Patienten ≤ 16 Jahre. Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet.

8. Vorherige Behandlung: Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Krebstherapien erholt haben.

   1. Myelosuppressive Chemotherapie: mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis der myelosuppressiven Chemotherapie (42 Tage bei vorheriger Nitrosoharnstoffbehandlung).
   2. Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. Neulasta) oder 7 Tage für kurzwirksamen Wachstumsfaktor. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Die Dauer dieses Intervalls muss mit dem Studienvorsitzenden oder Co-Vorsitzenden besprochen werden.
   3. Biologikum (Antineoplastikum): mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis eines Biologikums. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 14 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Die Dauer dieses Intervalls muss mit dem Studienvorsitzenden oder Co-Vorsitzenden besprochen werden.
   4. Monoklonale Antikörper: mindestens drei (3) Halbwertszeiten des Antikörpers nach der letzten Dosis eines monoklonalen Antikörpers.
   5. Strahlentherapie (XRT): mindestens 14 Tage nach lokaler palliativer XRT (kleiner Port). Mindestens 150 Tage müssen verstrichen sein, wenn eine vorherige Ganzkörperbestrahlung, kraniospinale XRT oder wenn ≥ 50 % Bestrahlung des Beckens durchgeführt wurde. Bei sonstiger erheblicher KM-Strahlung müssen mindestens 42 Tage vergangen sein.
   6. Stammzellinfusion ohne Ganzkörperbestrahlung (TBI): kein Hinweis auf eine aktive Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit und mindestens 56 Tage müssen nach der Transplantation oder Stammzellinfusion vergangen sein. Patienten mit früheren allogenen Transplantationen (einschließlich solider Organe) sind nicht teilnahmeberechtigt.

9. Anforderungen an die Organfunktion:

   A. Angemessene BM-Funktion Definiert als i. Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 0,75 x 109/l oder 750/mm3. ii. Thrombozytenzahl ≥75 x 109/l oder 75.000/mm3 (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Aufnahme.

   iii. Hämoglobin ≥ 90 g/L (Transfusion erlaubt). iv. Patienten mit bekannter metastasierter BM-Erkrankung oder hämatologischen Malignomen kommen für die Studie in Frage, sofern sie die hämatologischen Kriterien erfüllen. Diese Patienten können Transfusionen erhalten (z. B. um die Thrombozytenschwelle zu erreichen), vorausgesetzt, sie sind nicht bekanntermaßen refraktär gegenüber Thrombozytentransfusionen, sind jedoch nicht auf hämatologische Toxizität auswertbar.

   B. Angemessene Nierenfunktion Definiert als: Ein Serum-Kreatinin, basierend auf Alter/Geschlecht, wie in Tabelle 3 angegeben (siehe Abschnitt 4.2.2) c. Angemessene Leberfunktion Definiert als: i. Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem oder Gesamt-Bilirubin) ≤ 1,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, bei denen ein Bilirubin von < 51 µmol/L oder 3,0 mg/dL zulässig ist).

   ii. ALT/AST:

1. ≤ 2,5 x ULN der Institution für Patienten ohne Lebermetastasen. 2. ≤ 5 x ULN der Institution für Patienten mit Lebermetastasen. D. Angemessene Lungenfunktion Definiert als: Keine Vorgeschichte einer chronischen Lungenerkrankung (z. B. zystische Fibrose) und kein Hinweis auf Dyspnoe im Ruhezustand, keine Belastungsintoleranz aufgrund von Lungeninsuffizienz und eine Pulsoximetrie > 92 % bei Raumluft.

e. Angemessene Pankreasfunktion Definiert als: Serumlipase ≤ ULN. Patienten mit Glukoseintoleranz sollten auf einem stabilen Behandlungsplan stehen und überwacht werden.

10. Bei Patienten mit Hirntumoren sollte vor der Behandlung mit Nivolumab gegebenenfalls eine Debulking-Operation in Betracht gezogen werden, um das Risiko von Pseudoprogressions-assoziierten Toxizitäten zu verringern. Eine solche Debulking-Operation ist für die Studienanmeldung nicht obligatorisch. Die Patienten sollten sich von der Operation erholt haben und vor der ersten Dosis mindestens 7 Tage nach der Operation warten.

Ausschlusskriterien:

Nur Teil II

1. Frauen, die schwanger sind oder stillen, und Männer, die sexuell aktiv sind, mit Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP)*, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden oder Abstinenz zu praktizieren, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Empfängnisverhütung der Patientin ist. **

   • Schwangere oder stillende Frauen werden aufgrund der Risiken fötaler und teratogener unerwünschter Ereignisse nicht in diese Studie aufgenommen, da noch keine Informationen über fötale oder teratogene Toxizitäten beim Menschen vorliegen.
   • WOCBP muss alle 4 Wochen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. und Während des Teil-II-Screenings muss WOCBP einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen. WOCBP muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Nivolumab-Verabreichung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) aufweisen. WOCBP, die sexuell aktiv sind, müssen bereit sein, sich während der Behandlung und für 5 Monate nach der letzten Nivolumab-Dosis an eine wirksame Verhütungsmethode zu halten.
   • Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen bereit sein, sich während der Behandlung und für 7 Monate nach der letzten Nivolumab-Dosis an eine wirksame Verhütungsmethode zu halten.
   • Frauen, die chirurgisch steril sind, sowie azoospermische Männer benötigen keine Empfängnisverhütung.

2. Begleitmedikation

   1. Kortikosteroide: Patienten, die innerhalb von sieben (7) Tagen vor der ersten Dosis der Studientherapie oder während der Studie eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie benötigen, sind nicht teilnahmeberechtigt. Die Anwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden (bis zu 5 mg/m2/Tag Prednison-Äquivalent) ist nach Rücksprache mit dem Studienleiter oder Co-Vorsitzenden erlaubt.
   2. Prüfpräparate: Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
   3. Antikrebsmittel: Patienten, die derzeit andere Antikrebsmittel erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.

3. Patienten mit einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen

   • Patienten mit einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, die in den letzten zwei (2) Jahren eine systemische Behandlung erforderten, sind nicht teilnahmeberechtigt. Asymptomatische Laboranomalien (z. ANA, Rheumafaktor, Studien zu veränderter Schilddrüsenfunktion) macht einen Patienten nicht ungeeignet, wenn keine Diagnose einer Autoimmunerkrankung vorliegt. Substitutionstherapie (z. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.

4. Infektion: Patienten mit einer unkontrollierten Infektion sind nicht teilnahmeberechtigt.
5. HIV- und/oder Hepatitis B/C-Patienten: Patienten mit bekannter HIV/AIDS-Infektion oder akuter/chronischer Hepatitis B oder C sind ausgeschlossen.
6. Transplantationspatienten: Patienten, die zuvor eine allogene Knochenmarktransplantation (BM) oder eine vorherige Transplantation eines soliden Organs erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
7. Non-Compliance: Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt.
8. Vorherige Anti-PD-1- und/oder Anti-PD-L1-Therapie: Patienten, die zuvor eine Anti-PD-1- und/oder Anti-PD-L1-gerichtete Therapie (mAb oder niedermolekulare Verbindungen) erhalten haben, sind nicht geeignet.
9. Lebendimpfstoffe: Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.