Studio pilota su Nivolumab in pazienti pediatrici con tumori ipermutanti

Criterio di inclusione:

Parte I

1. Consenso/assenso: il paziente e/o il rappresentante legalmente riconosciuto (LAR; come un genitore o tutore, a seconda dei casi) devono essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per la sperimentazione secondo i requisiti locali.
2. Età: i pazienti devono avere un'età ≥ 12 mesi e <25 anni al momento dell'arruolamento nella Parte I. I centri locali sono obbligati a trattare/ammettere i pazienti solo in base alle loro capacità di fascia di età.

3. Pazienti oncologici pediatrici ricorrenti o recidivanti sospettati di essere ipermutanti, inclusi quelli che presentano evidenza di uno o più dei seguenti:

   1. elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H) nel tumore attuale o precedente;
   2. una mutazione che causa la perdita dell'espressione del gene di riparazione del mismatch (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM o MSH3);
   3. ipermutazione mediante sequenziamento locale nel tumore attuale o precedente;
   4. una storia di CMMRD, sindrome di Lynch, xeroderma pigmentoso (XP) o altro disturbo accertato associato a un tasso di ipermutazione elevato;
   5. una mutazione funzionale dei geni della polimerasi (POLE o POLD1) nel tumore attuale o precedente;
   6. un percorso RRD funzionalmente compromesso con altri mezzi;
   7. un tumore del SNC attuale o precedente trattato con temozolomide (TMZ);
   8. una firma di cancro ipermutante predisponente (cioè disregolazione di un enzima di modifica dell'mRNA dell'apolipoproteina B, deaminazione citidina catalitica simile al polipeptide (APOBEC) o associata a UV);
   9. altri fattori, che possono prevedere un carico di mutazione elevato a discrezione del presidente dello studio o del copresidente.
4. Diagnosi: i pazienti devono avere una conferma istologica o citologica di malignità al momento della diagnosi iniziale o della recidiva (come sopra specificato). Sono ammissibili i pazienti con neoplasie multiple concomitanti e/o sequenziali, comprese le neoplasie del SNC e quelle ematologiche.
5. Disponibilità del campione: i pazienti devono essere in grado di fornire un campione (biopsia d'archivio o appena ottenuta) di una lesione tumorale, adeguatamente ottenuto e conservato in modo compatibile per l'analisi TMB o per la colorazione IHC applicabile per l'espressione della proteina genica MMR, se applicabile (come descritto nella manuale di laboratorio). Solo quelli con un rapporto di livello TMB già accertato dal laboratorio specificato nel Manuale di laboratorio o quelli con prova di RRD come indicato nel Manuale di laboratorio saranno esentati dall'invio obbligatorio di tessuti.

Se il tessuto (compreso l'archivio) non è disponibile, è possibile ottenere un nuovo campione di tessuto se ritenuto clinicamente appropriato. Qualsiasi biopsia di questo tipo non sarà considerata una procedura correlata allo studio.

Criteri di inclusione Parte II

1. Consenso/assenso: il paziente e il rappresentante legalmente accettabile (LAR; come un genitore o tutore, a seconda dei casi) devono essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per la sperimentazione secondo i requisiti locali.
2. Conferma di ipermutazione o Prova di RRD: il paziente deve aver completato e verificato un livello di TMB sufficiente o avere una prova di RRD diagnosticata nel laboratorio appropriato, come indicato nel Manuale di laboratorio.
3. Età: i pazienti devono avere un'età ≥ 12 mesi e < 25 anni al momento dell'arruolamento nella Parte II. I centri locali sono obbligati a trattare/ammettere i pazienti solo in base alle loro capacità di fascia di età.
4. Diagnosi: i pazienti devono aver avuto una verifica istologica di malignità al momento della diagnosi iniziale o alla recidiva (come sopra specificato). Sono ammissibili i pazienti con neoplasie multiple concomitanti e/o sequenziali, comprese le neoplasie del SNC e quelle ematologiche.
5. Stato della malattia: i pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile secondo i criteri descritti nella Sezione 10. Le lesioni tumorali situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
6. Opzioni terapeutiche: l'attuale stato di malattia del paziente deve essere tale per cui non esiste una terapia curativa nota o una terapia dimostrata in grado di prolungare la sopravvivenza con una qualità di vita accettabile. I pazienti naïve alla chemioterapia saranno idonei nei casi in cui la terapia di prima linea non includa la chemioterapia (ad es. solo intervento chirurgico per la gestione dell'ependimoma).
7. Performance status: Karnofsky ≥ 50% per pazienti > 16 anni o Lansky ≥ 50 per pazienti ≤ 16 anni. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.

8. Trattamento precedente: i pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali.

   1. Chemioterapia mielosoppressiva: almeno 21 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia mielosoppressiva (42 giorni se precedente nitrosourea).
   2. Fattori di crescita ematopoietici: almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata d'azione (ad es. Neulasta) o 7 giorni per il fattore di crescita a breve durata d'azione. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di tale intervallo deve essere discussa con il Presidente o il Copresidente degli studi.
   3. Biologico (agente antineoplastico): almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di un agente biologico. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 14 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di tale intervallo deve essere discussa con il Presidente o il Copresidente degli studi.
   4. Anticorpi monoclonali: almeno tre (3) emivite dell'anticorpo dopo l'ultima dose di un anticorpo monoclonale.
   5. Radioterapia (XRT): almeno 14 giorni dopo la XRT palliativa locale (piccolo porto). Devono essere trascorsi almeno 150 giorni se precedente irradiazione corporea totale, XRT craniospinale o se ≥ 50% di radiazione del bacino. Devono essere trascorsi almeno 42 giorni in caso di altre radiazioni BM sostanziali.
   6. Infusione di cellule staminali senza irradiazione corporea totale (TBI): nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva e devono essere trascorsi almeno 56 giorni dopo il trapianto o l'infusione di cellule staminali. I pazienti con precedenti trapianti allogenici (inclusi organi solidi) non sono idonei.

9. Requisiti per la funzione degli organi:

   UN. Funzione BM adeguata Definita come i. Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) ≥0,75 x 109/L o 750/mm3. ii. Conta piastrinica ≥75 x 109/L o 75.000/mm3 (indipendente dalle trasfusioni, definita come non aver ricevuto trasfusioni di piastrine per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento.

   iii. Emoglobina ≥ 90 g/L (trasfusione consentita). iv. I pazienti con malattia metastatica BM nota o neoplasie ematologiche saranno eleggibili per lo studio a condizione che soddisfino i criteri ematologici. Questi pazienti possono ricevere trasfusioni (ad es. per raggiungere la soglia piastrinica) a condizione che non siano noti per essere refrattari alle trasfusioni piastriniche ma non saranno valutabili per tossicità ematologica.

   B. Funzionalità renale adeguata Definita come: una creatinina sierica basata su età/sesso come previsto nella Tabella 3 (vedere Sezione 4.2.2) c. Funzionalità epatica adeguata Definita come: i. Bilirubina (somma della bilirubina coniugata + non coniugata o totale) ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN) per età (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, quando è consentita una bilirubina <51 µmol/L o 3,0 mg/dL).

   ii. ALT/AST:

1. ≤ 2,5 x ULN istituzionale per pazienti senza metastasi epatiche. 2. ≤ 5 x ULN istituzionale per pazienti con metastasi epatiche. D. Funzionalità polmonare adeguata Definita come: nessuna storia di malattia polmonare cronica (come la fibrosi cistica) e nessuna evidenza di dispnea a riposo, nessuna intolleranza all'esercizio dovuta a insufficienza polmonare e pulsossimetria > 92% in aria ambiente.

e. Adeguata funzione pancreatica Definita come: Lipasi sierica ≤ ULN. I pazienti con intolleranza al glucosio dovrebbero essere su un reggimento stabile ed essere monitorati.

10. Per i pazienti con tumori cerebrali, la chirurgia di debulking prima del trattamento con nivolumab deve essere presa in considerazione quando appropriato per ridurre il rischio di tossicità associate alla pseudoprogressione. Tale intervento chirurgico di debulking non è obbligatorio per l'iscrizione alla sperimentazione. I pazienti devono essere guariti dall'intervento chirurgico e attendere almeno 7 giorni dall'intervento prima della prima dose.

Criteri di esclusione:

Solo parte II

1. Donne in gravidanza o allattamento e uomini sessualmente attivi con donne in età fertile (WOCBP)* che non sono disposte a utilizzare una contraccezione efficace o a praticare l'astinenza se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il paziente. **

   • Le donne in gravidanza o che allattano non saranno inserite in questo studio a causa del rischio di eventi avversi fetali e teratogeni poiché non sono ancora disponibili informazioni sulla tossicità fetale umana o teratogena.
   • Il WOCBP deve sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo ogni 4 settimane. e Durante lo screening della Parte II, il WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero negativo. La WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio della somministrazione di nivolumab. I WOCBP che sono sessualmente attivi devono essere disposti ad aderire a una contraccezione efficace durante il trattamento e per 5 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab.
   • Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono essere disposti ad aderire a una contraccezione efficace durante il trattamento e per 7 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab.
   • Le donne che sono chirurgicamente sterili, così come gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione.

2. Farmaci concomitanti

   1. Corticosteroidi: i pazienti che richiedono una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro sette (7) giorni prima della prima dose della terapia di prova o durante il periodo di prova non sono idonei. L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi (fino a 5 mg/m2/die equivalenti di prednisone) è consentito previa discussione con il Presidente o il Co-presidente dello studio.
   2. Farmaci sperimentali: i pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale non sono idonei.
   3. Agenti antitumorali: i pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei.

3. Pazienti con una storia di malattia autoimmune

   • I pazienti con una storia di malattia autoimmune che ha richiesto un trattamento sistemico nei due (2) anni precedenti non sono idonei. Anomalie di laboratorio asintomatiche (ad es. ANA, fattore reumatoide, studi sulla funzionalità tiroidea alterata) non renderanno un paziente non idoneo in assenza di una diagnosi di malattia autoimmune. Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

4. Infezione: i pazienti che hanno un'infezione incontrollata non sono idonei.
5. Pazienti affetti da HIV e/o epatite B/C: sono esclusi i pazienti con HIV/AIDS noto o epatite B o C acuta/cronica.
6. Pazienti trapiantati: i pazienti che hanno ricevuto precedenti trapianti allogenici di midollo osseo (BM) o precedenti trapianti di organi solidi non sono idonei.
7. Non conformità: i pazienti che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono ammissibili.
8. Precedente terapia anti-PD-1 e/o anti-PD-L1: i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia diretta anti-PD-1 e/o anti-PD-L1 (mAb o piccola molecola) non sono idonei.
9. Vaccini vivi: i pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio del trattamento in studio non sono idonei.