Пилотное исследование ниволумаба у детей с гипермутантным раком

Критерии включения:

Часть I

1. Согласие/подтверждение: пациент и/или юридически приемлемый представитель (LAR; например, родитель или опекун, если применимо) должен быть готов и способен предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование в соответствии с местными требованиями.
2. Возраст: возраст пациентов должен быть ≥ 12 месяцев и <25 лет на момент включения в Часть I. Местные центры обязаны лечить/принимать пациентов только в соответствии с их возрастными возможностями.

3. Рецидивирующие или рецидивирующие онкологические заболевания у детей с подозрением на гипермутацию, включая тех, у кого проявляются признаки одного или нескольких из следующего:

   1. высокая микросателлитная нестабильность (MSI-H) в текущей или предыдущей опухоли;
   2. мутация, вызывающая потерю экспрессии гена репарации несоответствия (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM или MSH3);
   3. гипермутация путем локального секвенирования в текущей или предыдущей опухоли;
   4. история CMMRD, синдрома Линча, пигментной ксеродермы (XP) или другого установленного заболевания, связанного с повышенной скоростью гипермутации;
   5. функциональная мутация генов полимеразы (POLE или POLD1) в текущей или предшествующей опухоли;
   6. функционально нарушенный путь RRD другими способами;
   7. леченная темозоломидом (ТМЗ) текущая или предыдущая опухоль ЦНС;
   8. сигнатура предрасполагающего гипермутантного рака (т.е. нарушение регуляции фермента редактирования мРНК аполипопротеина В, каталитического полипептидоподобного (APOBEC) дезаминирования цитидина или УФ-ассоциированного);
   9. другие факторы, которые могут указывать на повышенное бремя мутаций, на усмотрение председателя исследования или сопредседателя.
4. Диагноз: пациенты должны иметь гистологическое или цитологическое подтверждение малигнизации во время первоначального диагноза или рецидива (как указано выше). Пациенты с множественными одновременными и / или последовательными новообразованиями имеют право на участие, включая ЦНС и гематологические злокачественные новообразования.
5. Доступность образцов: пациенты должны иметь возможность предоставить образец (архивную или недавно полученную биопсию) опухолевого поражения, надлежащим образом полученный и сохраненный способом, совместимым с анализом ТМБ или применимым окрашиванием ИГХ для экспрессии белка гена MMR, если применимо (как описано в Руководство по лабораторной работе). Только те, у кого уже подтвержден отчет об уровне TMB из лаборатории, указанной в Лабораторном руководстве, или те, у кого есть подтверждение RRD, как указано в Лабораторном руководстве, будут освобождены от обязательной отправки тканей.

Если ткань (в том числе архивная) недоступна, может быть получен новый образец ткани, если это считается клинически приемлемым. Любая такая биопсия не будет считаться процедурой, связанной с испытанием.

Критерии включения, часть II

1. Согласие/подтверждение: пациент и юридически приемлемый представитель (LAR; например, родитель или опекун, если применимо) должны быть готовы и способны предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование в соответствии с местными требованиями.
2. Подтверждение гипермутации или доказательство RRD: пациент должен пройти и подтвердить достаточный уровень TMB или иметь подтверждение диагноза RRD в соответствующей лаборатории, как указано в Руководстве по лабораторным исследованиям.
3. Возраст: возраст пациентов должен быть ≥ 12 месяцев и < 25 лет на момент включения в Часть II. Местные центры обязаны лечить/принимать пациентов только в соответствии с их возрастными возможностями.
4. Диагноз: пациенты должны иметь гистологическую верификацию злокачественного новообразования во время первоначального диагноза или при рецидиве (как указано выше). Пациенты с множественными одновременными и / или последовательными новообразованиями имеют право на участие, включая ЦНС и гематологические злокачественные новообразования.
5. Статус заболевания: у пациентов должно быть либо измеримое, либо оцениваемое заболевание в соответствии с критериями, изложенными в Разделе 10. Опухолевые поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях было продемонстрировано прогрессирование.
6. Варианты лечения: текущее болезненное состояние пациента должно быть таким, для которого не существует известной лечебной терапии или терапии, которая, как доказано, продлевает выживаемость с приемлемым качеством жизни. Пациенты, ранее не получавшие химиотерапию, будут иметь право на участие в случаях, когда терапия первой линии не включает химиотерапию (например, только хирургическое лечение эпендимомы).
7. Общий статус: Karnofsky ≥ 50% для пациентов старше 16 лет или Lansky ≥ 50 для пациентов ≤ 16 лет. Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.

8. Предшествующее лечение: пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой терапии.

   1. Миелосупрессивная химиотерапия: не менее чем через 21 день после введения последней дозы миелосупрессивной химиотерапии (42 дня, если перед этим вводили нитрозомочевину).
   2. Гемопоэтические факторы роста: не менее чем через 14 дней после последней дозы фактора роста длительного действия (например, Neulasta) или 7 дней для фактора роста короткого действия. Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят. Продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с председателем исследования или сопредседателем.
   3. Биологический (противоопухолевый агент): по крайней мере, через 14 дней после последней дозы биологического агента. Для агентов, о которых известно, что нежелательные явления возникают более чем через 14 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят. Продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с председателем исследования или сопредседателем.
   4. Моноклональные антитела: не менее трех (3) периодов полувыведения антитела после последней дозы моноклонального антитела.
   5. Лучевая терапия (XRT): не менее 14 дней после местной паллиативной XRT (малый порт). Должно пройти не менее 150 дней, если перед этим проводилось облучение всего тела, краниоспинальная рентгенограмма или облучение таза ≥ 50%. По крайней мере, 42 дня должны пройти, если другое существенное излучение БМ.
   6. Инфузия стволовых клеток без тотального облучения тела (TBI): нет признаков активной реакции «трансплантат против хозяина» и должно пройти не менее 56 дней после трансплантации или инфузии стволовых клеток. Пациенты с предшествующими аллогенными трансплантатами (включая паренхиматозные органы) не подходят.

9. Требования к функциям органов:

   а. Адекватная функция BM определяется как i. Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥0,75 x 109/л или 750/мм3. II. Количество тромбоцитов ≥75 x 109/л или 75 000/мм3 (независимо от переливания крови, определяемое как отсутствие переливаний тромбоцитов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование).

   III. Гемоглобин ≥ 90 г/л (разрешено переливание). IV. Пациенты с известным метастатическим заболеванием БМ или гематологическими злокачественными новообразованиями будут иметь право на участие в исследовании при условии, что они соответствуют гематологическим критериям. Этим пациентам могут быть назначены трансфузии (например, для достижения порога тромбоцитов) при условии, что они не известны как рефрактерные к трансфузиям тромбоцитов, но не подлежат оценке на предмет гематологической токсичности.

   б. Адекватная функция почек Определяется как: креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола, как указано в таблице 3 (см. раздел 4.2.2) c. Адекватная функция печени определяется как: i. Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного или общего билирубина) ≤1,5x установленной верхней границы нормы (ВГН) для возраста (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, когда разрешен билирубин < 51 мкмоль/л или 3,0 мг/дл).

   II. АЛЬТЕРНАТИВ/АСТ:

1. ≤ 2,5 x ВГН учреждения для пациентов без метастазов в печень. 2. ≤ 5 x ВГН учреждения для пациентов с метастазами в печень. д. Адекватная функция легких Определяется как отсутствие в анамнезе хронического заболевания легких (например, муковисцидоза) и признаков одышки в покое, отсутствие непереносимости физической нагрузки из-за легочной недостаточности и пульсоксиметрии > 92% на комнатном воздухе.

е. Адекватная функция поджелудочной железы определяется как: сывороточная липаза ≤ ВГН. Пациенты с непереносимостью глюкозы должны находиться на стабильном режиме и находиться под наблюдением.

10. Для пациентов с опухолями головного мозга следует рассмотреть возможность проведения операции по удалению опухоли перед лечением ниволумабом, когда это целесообразно, чтобы снизить риск токсичности, связанной с псевдопрогрессированием. Такая операция по уменьшению объема не является обязательной для включения в исследование. Пациенты должны восстановиться после операции и подождать не менее 7 дней после операции до первой дозы.

Критерий исключения:

Только часть II

1. Беременные или кормящие грудью женщины и мужчины, ведущие половую жизнь с женщинами детородного возраста (WOCBP)*, которые не желают использовать эффективные методы контрацепции или практиковать воздержание, если это обычный образ жизни и предпочтительные методы контрацепции для пациента. **

   • Беременные или кормящие женщины не будут включены в это исследование из-за риска фетальных и тератогенных нежелательных явлений, поскольку пока нет доступной информации о фетальной или тератогенной токсичности человека.
   • Каждые 4 недели WOCBP должен сдавать отрицательный сывороточный тест на беременность. и Во время скрининга Части II у WOCBP должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность. WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц ХГЧ) в течение 24 часов до начала введения ниволумаба. Сексуально активные женщины-женщины должны быть готовы соблюдать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 5 месяцев после приема последней дозы ниволумаба.
   • Мужчины, живущие половой жизнью с WOCBP, должны быть готовы соблюдать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 7 месяцев после приема последней дозы ниволумаба.
   • Женщинам, стерильным хирургически, а также мужчинам с азооспермией контрацепция не требуется.

2. Сопутствующие лекарства

   1. Кортикостероиды: пациенты, которым требуется системная стероидная терапия или любая другая форма иммуносупрессивной терапии в течение семи (7) дней до первой дозы пробной терапии или во время исследования, не подходят. Использование физиологических доз кортикостероидов (до 5 мг/м2/день в эквиваленте преднизолона) разрешается после обсуждения с председателем исследования или сопредседателем.
   2. Исследуемые препараты: пациенты, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат, не имеют права.
   3. Противораковые агенты: пациенты, которые в настоящее время получают другие противораковые агенты, не имеют права.

3. Пациенты с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе

   • Пациенты с аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которые нуждались в системном лечении в предыдущие два (2) года, не имеют права на участие. Бессимптомные лабораторные отклонения (например, ANA, ревматоидный фактор, исследования измененной функции щитовидной железы) не лишает пациента права на участие в исследовании при отсутствии диагноза аутоиммунного заболевания. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами) не считается формой системного лечения.

4. Инфекция: пациенты с неконтролируемой инфекцией не имеют права.
5. Пациенты с ВИЧ и/или гепатитом B/C: пациенты с известным ВИЧ/СПИДом или острым/хроническим гепатитом B или C исключаются.
6. Пациенты с трансплантацией: пациенты, которые ранее получали аллогенную трансплантацию костного мозга (BM) или ранее трансплантацию паренхиматозных органов, не имеют права.
7. Несоответствие: пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования, не имеют права на участие.
8. Предыдущая терапия против PD-1 и/или против PD-L1: пациенты, которые ранее получали направленную терапию против PD-1 и/или против PD-L1 (мАт или малые молекулы), не подходят.
9. Живые вакцины: пациенты, получившие живую вакцину в течение 30 дней после начала исследуемого лечения, не подходят.