Nivolumabin pilottitutkimus lapsipotilailla, joilla on hypermutanttisyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

Osa I

1. Suostumus/suostumus: Potilaan ja/tai laillisesti hyväksyttävän edustajan (LAR; kuten vanhemman tai huoltajan, tapauksen mukaan) on oltava valmis ja kyettävä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus/suostumus tutkimukseen paikallisten vaatimusten mukaisesti.
2. Ikä: potilaiden tulee olla ≥ 12 kuukauden ikäisiä ja <25-vuotiaita I osaan ilmoittautumisen yhteydessä. Paikalliskeskukset ovat velvollisia hoitamaan/ottamaan vastaan ​​potilaita vain heidän ikäryhmiensä kykyjen mukaisesti.

3. Toistuvat tai uusiutuvat lasten syöpäpotilaat, joiden epäillään olevan hypermutantteja, mukaan lukien ne, joilla on todisteita yhdestä tai useammasta seuraavista:

   1. korkea mikrosatelliitin epävakaus (MSI-H) nykyisessä tai aiemmassa kasvaimessa;
   2. mutaatio, joka aiheuttaa epäsopivuuskorjausgeenin (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM tai MSH3) ilmentymisen häviämisen;
   3. hypermutaatio paikallisella sekvensoinnilla nykyisessä tai aiemmassa kasvaimessa;
   4. anamneesissa CMMRD, Lynchin oireyhtymä, xeroderma pigmentosum (XP) tai muu todettu häiriö, joka liittyy kohonneeseen hypermutaatioon;
   5. polymeraasigeenien (POLE tai POLD1) toiminnallinen mutaatio nykyisessä tai aiemmassa kasvaimessa;
   6. toiminnallisesti heikentynyt RRD-reitti muilla keinoin;
   7. temotsolomidilla (TMZ) hoidettu nykyinen tai aiempi keskushermoston kasvain;
   8. altistava hypermutanttisyöpämerkki (esim. apolipoproteiini B:n mRNA:ta muokkaavan entsyymin säätelyhäiriö, katalyyttinen polypeptidin kaltainen (APOBEC) sytidiinideaminaatio tai UV-assosioitunut);
   9. muut tekijät, jotka voivat ennakoida kohonnutta mutaatiotaakkaa tutkimusjohtajan tai rinnakkaispuheenjohtajan harkinnan mukaan.
4. Diagnoosi: potilailla on oltava histologinen tai sytologinen vahvistus pahanlaatuisuudesta alkuperäisen diagnoosin tai uusiutumisen yhteydessä (kuten edellä on määritelty). Potilaat, joilla on useita samanaikaisia ​​ja/tai peräkkäisiä kasvaimia, ovat kelvollisia, mukaan lukien keskushermosto- ja hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet.
5. Näytteiden saatavuus: potilaiden on kyettävä toimittamaan näyte (arkistoitu tai äskettäin saatu biopsia) kasvainleesiosta, joka on asianmukaisesti hankittu ja säilytetty tavalla, joka on yhteensopiva TMB-analyysin tai soveltuvan IHC-värjäyksen kanssa MMR-geeniproteiinin ilmentämistä varten, jos mahdollista (kuten on kuvattu Laboratorioopas). Vain ne, joilla on jo varmistettu TMB-tasoraportti laboratoriokäsikirjassa määritellystä laboratoriosta, tai ne, joilla on todiste RRD:stä Laboratorio-oppaan mukaisesti, vapautetaan pakollisesta kudosten toimituksesta.

Jos kudosta (mukaan lukien arkistointi) ei ole saatavilla, voidaan ottaa uusi kudosnäyte, jos se katsotaan kliinisesti tarkoituksenmukaiseksi. Mitään tällaista biopsiaa ei pidetä tutkimukseen liittyvänä menettelynä.

Sisällyttämiskriteerit Osa II

1. Suostumus/hyväksyntä: Potilaan ja laillisesti hyväksyttävän edustajan (LAR; kuten vanhemman tai huoltajan soveltuvin osin) on oltava halukkaita ja kyettävä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus/suostumus tutkimukseen paikallisten vaatimusten mukaisesti.
2. Hypermutaation vahvistus tai todiste RRD:stä: potilaan on täytynyt suorittaa ja varmentaa riittävä TMB-taso tai hänellä on oltava todiste RRD:stä diagnosoituna asianmukaisessa laboratoriossa laboratoriokäsikirjan mukaisesti.
3. Ikä: potilaiden tulee olla ≥ 12 kuukauden ikäisiä ja < 25-vuotiaita osan II ilmoittautumisajankohtana. Paikalliskeskukset ovat velvollisia hoitamaan/ottamaan vastaan ​​potilaita vain heidän ikäryhmiensä kykyjen mukaisesti.
4. Diagnoosi: potilaiden pahanlaatuisuuden histologinen varmistus on täytynyt tehdä alkuperäisen diagnoosin yhteydessä tai uusiutumisen yhteydessä (kuten edellä on määritelty). Potilaat, joilla on useita samanaikaisia ​​ja/tai peräkkäisiä kasvaimia, ovat kelvollisia, mukaan lukien keskushermosto- ja hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet.
5. Sairauden tila: potilailla on oltava joko mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus kohdassa 10 esitettyjen kriteerien mukaisesti. Aiemmin säteilytetyllä alueella sijaitsevien kasvainleesioiden katsotaan olevan mitattavissa, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä.
6. Hoitovaihtoehdot: potilaan tämänhetkisen sairauden tilan on oltava sellainen, jolle ei ole tunnettua parantavaa hoitoa tai hoitoa, jonka on todistettu pidentävän eloonjäämistä hyväksyttävällä elämänlaadulla. Potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet kemoterapiaa, ovat kelvollisia tapauksissa, joissa ensilinjan hoitoon ei sisälly kemoterapiaa (esim. pelkkä leikkaus ependymooman hoitoon).
7. Suorituskykytila: Karnofsky ≥ 50 % yli 16-vuotiailla potilailla tai Lansky ≥ 50 ≤ 16-vuotiailla potilailla. Potilaat, jotka eivät pysty kävelemään halvaantumisen vuoksi, mutta jotka ovat pyörätuolissa, katsotaan avohoitoon suorituksen arvioinnissa.

8. Aiempi hoito: potilaiden on oltava täysin toipuneet kaikkien aikaisempien syöpähoitojen akuuteista toksisista vaikutuksista.

   1. Myelosuppressiivinen kemoterapia: vähintään 21 päivää myelosuppressiivisen kemoterapian viimeisen annoksen jälkeen (42 päivää, jos aikaisempi nitrosourea).
   2. Hematopoieettiset kasvutekijät: vähintään 14 päivää pitkävaikutteisen kasvutekijän (esim. Neulasta) tai 7 päivää lyhytvaikutteiselle kasvutekijälle. Lääkkeillä, joilla on havaittu haittavaikutuksia yli 7 päivän kuluttua annosta, tätä ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan jälkeen, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän. Tämän välin kestosta on keskusteltava opintojohtajan tai varapuheenjohtajan kanssa.
   3. Biologinen (antineoplastinen aine): vähintään 14 päivää biologisen aineen viimeisen annoksen jälkeen. Lääkkeillä, joilla on havaittu haittavaikutuksia yli 14 päivän kuluttua annosta, tätä ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan jälkeen, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän. Tämän välin kestosta on keskusteltava opintojohtajan tai varapuheenjohtajan kanssa.
   4. Monoklonaaliset vasta-aineet: vasta-aineen vähintään kolme (3) puoliintumisaikaa viimeisen monoklonaalisen vasta-aineen annoksen jälkeen.
   5. Sädehoito (XRT): vähintään 14 päivää paikallisen palliatiivisen XRT:n (pieni portti) jälkeen. Vähintään 150 päivää on kulunut, jos aiempi kokonaiskehon säteilytys, kraniospinaalinen röntgenkuvaus tai jos lantion säteily on ≥ 50 %. Vähintään 42 päivää on kulunut, jos muuta merkittävää BM-säteilyä.
   6. Kantasoluinfuusio ilman kokonaiskehon säteilytystä (TBI): ei näyttöä aktiivisesta graft vs. isäntä -sairaudesta, ja vähintään 56 päivää on kulunut siirrosta tai kantasoluinfuusion jälkeen. Potilaat, joille on aiemmin tehty allogeeninen siirto (mukaan lukien kiinteä elin), eivät ole kelvollisia.

9. Elintoimintojen vaatimukset:

   a. Riittävä BM-toiminto Määritelty i. Perifeerinen absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥0,75 x 109/l tai 750/mm3. ii. Verihiutaleiden määrä ≥ 75 x 109/l tai 75 000/mm3 (transfuusiosta riippumaton, määritellään verihiutaleiden siirtoa vähintään 7 päivään ennen ilmoittautumista).

   iii. Hemoglobiini ≥ 90g/l (siirto sallittu). iv. Potilaat, joilla on tunnettu BM-metastaattinen sairaus tai hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia, ovat kelvollisia tutkimukseen, jos he täyttävät hematologiset kriteerit. Nämä potilaat voivat saada verensiirtoja (esim. verihiutaleiden kynnyksen saavuttamiseksi), jos heidän ei tiedetä reagoivan verihiutaleiden siirtoihin, mutta hematologista toksisuutta ei voida arvioida.

   b. Riittävä munuaistoiminta Määritelty seuraavasti: Seerumin kreatiniiniarvo iän/sukupuolen perusteella taulukon 3 mukaisesti (katso kohta 4.2.2) c. Riittävä maksan toiminta Määritelty seuraavasti: i. Bilirubiini (konjugoituneen + konjugoimattoman tai kokonaisbilirubiinin summa) ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan (lukuun ottamatta Gilbertin oireyhtymää sairastavia potilaita, joiden bilirubiiniarvo < 51 µmol/L tai 3,0 mg/dl on sallittu).

   ii. ALT/AST:

1. ≤ 2,5 x laitoksen ULN potilailla, joilla ei ole maksametastaaseja. 2. ≤ 5 x laitoksen ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja. d. Riittävä keuhkotoiminta Määritelty seuraavasti: Ei historiaa kroonista keuhkosairautta (kuten kystistä fibroosia) eikä merkkejä hengenahdistuksesta levossa, ei keuhkojen vajaatoiminnasta johtuvaa rasitusintoleranssia ja pulssioksimetria > 92 % huoneilmasta.

e. Riittävä haiman toiminta Määritelty seuraavasti: Seerumin lipaasi ≤ ULN. Potilaiden, joilla on glukoosi-intoleranssi, tulee olla vakaassa hoidossa ja heitä tulee seurata.

10. Potilaille, joilla on aivokasvaimet, tulee harkita leikkausta ennen nivolumabihoitoa, jos se on tarkoituksenmukaista pseudoprogressioon liittyvien toksisuuksien riskin vähentämiseksi. Tällainen debulking-leikkaus ei ole pakollinen koeilmoittautumisessa. Potilaiden tulee toipua leikkauksesta ja odottaa vähintään 7 päivää leikkauksesta ennen ensimmäistä annosta.

Poissulkemiskriteerit:

Vain osa II

1. Raskaana olevat tai imettävät naiset ja miehet, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP)* kanssa, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä tai harjoittamaan raittiutta, jos tämä on tavallinen elämäntapa ja potilaan suosima ehkäisy. **

   • Raskaana olevia tai imettäviä naisia ​​ei oteta mukaan tähän tutkimukseen sikiölle ja teratogeenisille haittatapahtumille aiheutuvien riskien vuoksi, koska vielä ei ole saatavilla tietoa ihmisen sikiö- tai teratogeenisista toksisuudesta.
   • WOCBP:llä on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 4 viikon välein. ja osan II seulonnan aikana WOCBP:llä on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti. WOCBP:llä on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava yksikkö HCG:tä) 24 tunnin sisällä ennen nivolumabin annon aloittamista. WOCBP:n, joka on seksuaalisesti aktiivinen, on oltava valmis noudattamaan tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja 5 kuukauden ajan viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen.
   • Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on oltava valmiita noudattamaan tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja 7 kuukauden ajan viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen.
   • Naiset, jotka ovat kirurgisesti steriilejä, eivätkä atsoospermiset miehet eivät tarvitse ehkäisyä.

2. Samanaikaiset lääkkeet

   1. Kortikosteroidit: Potilaat, jotka tarvitsevat systeemistä steroidihoitoa tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa seitsemän (7) päivän aikana ennen ensimmäistä koehoidon annosta tai tutkimuksen aikana, eivät ole kelvollisia. Fysiologisten kortikosteroidiannosten käyttö (enintään 5 mg/m2/vrk prednisoniekvivalenttia) on sallittua, kun asiasta on keskusteltu tutkimusjohtajan tai rinnakkaispuheenjohtajan kanssa.
   2. Tutkimuslääkkeet: Potilaat, jotka saavat parhaillaan toista tutkimuslääkettä, eivät ole kelvollisia.
   3. Syövän vastaiset aineet: Potilaat, jotka saavat parhaillaan muita syöpälääkkeitä, eivät ole kelvollisia.

3. Potilaat, joilla on ollut autoimmuunisairaus

   • Potilaat, joilla on ollut autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa kahden (2) edellisen vuoden aikana, eivät ole tukikelpoisia. Oireettomia laboratoriovirheitä (esim. ANA, reumatekijä, muuttunut kilpirauhasen toiminta) eivät tee potilaasta kelpaamatonta, jos autoimmuunisairaus ei ole diagnosoitu. Korvaushoito (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona.

4. Infektio: Potilaat, joilla on hallitsematon infektio, eivät ole kelvollisia.
5. HIV- ja/tai B/C-hepatiittipotilaat: Potilaat, joilla on tiedossa HIV/AIDS tai akuutti/krooninen B- tai C-hepatiitti, suljetaan pois.
6. Elinsiirtopotilaat: Potilaat, joille on aiemmin tehty allogeeninen luuytimen (BM) siirto tai kiinteä elin, eivät ole kelvollisia.
7. Ei-vaatimustenmukaisuus: Potilaat, jotka tutkijan mielestä eivät välttämättä pysty noudattamaan tutkimuksen turvallisuusseurantavaatimuksia, eivät ole kelvollisia.
8. Aiempi anti-PD-1- ja/tai anti-PD-L1-hoito: Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin suunnattua anti-PD-1- ja/tai anti-PD-L1-hoitoa (mAb tai pieni molekyyli), eivät ole kelvollisia.
9. Elävät rokotteet: Potilaat, jotka ovat saaneet elävän rokotteen 30 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta, eivät ole kelvollisia.