Estudo Piloto de Nivolumab em Pacientes Pediátricos com Cânceres Hipermutantes

Critério de inclusão:

Parte I

1. Consentimento/consentimento: o paciente e/ou representante legalmente aceitável (LAR; como um pai ou tutor, conforme aplicável) deve estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo, conforme os requisitos locais.
2. Idade: os pacientes devem ter ≥ 12 meses e <25 anos de idade no momento da inscrição na Parte I. Os centros locais só são obrigados a tratar/admitir pacientes de acordo com suas capacidades de faixa etária.

3. Pacientes com câncer pediátrico recorrente ou recidivante suspeitos de serem hipermutantes, incluindo aqueles que exibem evidências de um ou mais dos seguintes:

   1. alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) em tumor atual ou anterior;
   2. uma mutação que causa a perda da expressão do gene de reparo incompatível (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM ou MSH3);
   3. hipermutação por sequenciamento local em tumor atual ou anterior;
   4. uma história de CMMRD, síndrome de Lynch, xeroderma pigmentoso (XP) ou outro distúrbio estabelecido associado a uma taxa elevada de hipermutação;
   5. uma mutação funcional dos genes da polimerase (POLE ou POLD1) no tumor atual ou anterior;
   6. uma via RRD funcionalmente prejudicada por outros meios;
   7. um tumor do SNC atual ou anterior tratado com temozolomida (TMZ);
   8. uma assinatura de câncer hipermutante predisponente (i.e. desregulação de uma enzima de edição de mRNA de apolipoproteína B, desaminação de citidina tipo polipeptídeo catalítico (APOBEC) ou associada a UV);
   9. outros fatores, que podem indicar uma carga elevada de mutação, a critério do presidente ou copresidente do estudo.
4. Diagnóstico: os pacientes devem ter confirmação histológica ou citológica de malignidade no momento do diagnóstico inicial ou recidiva (conforme especificado acima). Pacientes com múltiplas neoplasias simultâneas e/ou sequenciais são elegíveis, incluindo SNC e malignidades hematológicas.
5. Disponibilidade de amostras: os pacientes devem ser capazes de fornecer amostras (arquivo ou biópsia recém-obtida) de uma lesão tumoral, adequadamente obtidas e preservadas de maneira compatível para análise TMB ou coloração IHC aplicável para expressão da proteína do gene MMR, se aplicável (conforme descrito no Manual de Laboratório). Somente aqueles com um relatório de nível TMB já verificado do laboratório especificado no Manual do Laboratório ou aqueles com prova de RRD conforme descrito no Manual do Laboratório estarão isentos do envio obrigatório de tecido.

Se o tecido (incluindo arquivamento) não estiver disponível, uma nova amostra de tecido pode ser obtida se considerada clinicamente apropriada. Qualquer biópsia desse tipo não será considerada um procedimento relacionado ao estudo.

Critérios de Inclusão Parte II

1. Consentimento/consentimento: o paciente e o representante legalmente aceitável (LAR; como um dos pais ou tutor, conforme aplicável) devem estar dispostos e ser capazes de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo, de acordo com os requisitos locais.
2. Confirmação de hipermutação ou Prova de RRD: o paciente deve ter concluído e verificado um nível de TMB suficiente ou ter prova de RRD diagnosticada no laboratório apropriado, conforme descrito no Manual do Laboratório.
3. Idade: os pacientes devem ter ≥ 12 meses e < 25 anos de idade no momento da inscrição na Parte II. Os centros locais só são obrigados a tratar/admitir pacientes de acordo com suas capacidades de faixa etária.
4. Diagnóstico: os pacientes devem ter tido verificação histológica de malignidade no momento do diagnóstico inicial ou na recidiva (conforme especificado acima). Pacientes com múltiplas neoplasias simultâneas e/ou sequenciais são elegíveis, incluindo SNC e malignidades hematológicas.
5. Estado da doença: os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável de acordo com os critérios descritos na Seção 10. As lesões tumorais situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.
6. Opções de tratamento: o estado atual da doença do paciente deve ser aquele para o qual não há terapia curativa conhecida ou terapia comprovada para prolongar a sobrevida com uma qualidade de vida aceitável. Pacientes virgens de quimioterapia serão elegíveis nos casos em que a terapia de primeira linha não inclui quimioterapia (por exemplo, apenas cirurgia para tratamento de ependimoma).
7. Performance status: Karnofsky ≥ 50% para pacientes > 16 anos de idade ou Lansky ≥ 50 para pacientes ≤ 16 anos de idade. Os pacientes que não conseguem andar devido à paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.

8. Tratamento anterior: os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anticancerígenas anteriores.

   1. Quimioterapia mielossupressora: pelo menos 21 dias após a última dose de quimioterapia mielossupressora (42 dias se nitrosourea anterior).
   2. Fatores de crescimento hematopoiéticos: pelo menos 14 dias após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (p. Neulasta) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. A duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador ou codiretor do estudo.
   3. Biológico (agente antineoplásico): pelo menos 14 dias após a última dose de um agente biológico. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 14 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. A duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador ou codiretor do estudo.
   4. Anticorpos monoclonais: pelo menos três (3) meias-vidas do anticorpo após a última dose de um anticorpo monoclonal.
   5. Radioterapia (XRT): pelo menos 14 dias após a XRT local paliativa (pequena porta). Pelo menos 150 dias devem ter se passado se houver irradiação total do corpo anterior, XRT cranioespinhal ou se ≥ 50% de radiação da pelve. Pelo menos 42 dias devem ter decorrido se houver outra radiação substancial da BM.
   6. Infusão de células-tronco sem irradiação total do corpo (TBI): nenhuma evidência de enxerto ativo versus doença do hospedeiro e pelo menos 56 dias devem ter decorrido após o transplante ou infusão de células-tronco. Pacientes com transplantes alogênicos anteriores (incluindo órgãos sólidos) não são elegíveis.

9. Requisitos de função do órgão:

   a. Função BM adequada Definida como i. Contagem absoluta de neutrófilos periféricos (ANC) ≥0,75 x 109/L ou 750/mm3. ii. Contagem de plaquetas ≥75 x 109/L ou 75.000/mm3 (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da inscrição.

   iii. Hemoglobina ≥ 90g/L (transfusão permitida). 4. Os pacientes com doença metastática conhecida da MB ou malignidades hematológicas serão elegíveis para o estudo, desde que atendam aos critérios hematológicos. Esses pacientes podem receber transfusões (por exemplo, para atingir o limiar de plaquetas), desde que não sejam refratários a transfusões de plaquetas, mas não serão avaliados quanto à toxicidade hematológica.

   b. Função Renal Adequada Definida como: Uma creatinina sérica com base na idade/sexo, conforme fornecido na Tabela 3 (consulte a Seção 4.2.2) c. Função hepática adequada Definida como: i. Bilirrubina (soma de bilirrubina conjugada + não conjugada ou total) ≤1,5x limite superior normal institucional (LSN) para a idade (exceto para pacientes com Síndrome de Gilbert, quando bilirrubina < 51 µmol/L ou 3,0 mg/dL é permitida).

   ii. ALT/AST:

1. ≤ 2,5 x LSN institucional para pacientes sem metástases hepáticas. 2. ≤ 5 x LSN institucional para pacientes com metástases hepáticas. d. Função Pulmonar Adequada Definida como: Sem história de doença pulmonar crônica (como Fibrose Cística) e sem evidência de dispneia em repouso, sem intolerância ao exercício por insuficiência pulmonar e oximetria de pulso > 92% em ar ambiente.

e. Função Pancreática Adequada Definida como: Lipase sérica ≤ LSN. Pacientes com intolerância à glicose devem estar em um regime estável e ser monitorados.

10. Para pacientes com tumores cerebrais, a cirurgia de citorredução antes do tratamento com nivolumab deve ser considerada quando apropriado para reduzir o risco de toxicidades associadas à pseudoprogressão. Essa cirurgia de citorredução não é obrigatória para inscrição no estudo. Os pacientes devem estar recuperados da cirurgia e aguardar pelo menos 7 dias após a cirurgia antes da primeira dose.

Critério de exclusão:

Parte II Apenas

1. Mulheres grávidas ou amamentando e homens sexualmente ativos com mulheres em idade fértil (WOCBP)* que não desejam usar contracepção eficaz ou praticar abstinência se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente. **

   • Mulheres grávidas ou lactantes não serão incluídas neste estudo devido aos riscos de eventos adversos fetais e teratogênicos, pois ainda não há informações disponíveis sobre toxicidade fetal ou teratogênica humana.
   • WOCBP deve ter um teste de gravidez soro negativo a cada 4 semanas. e Durante a triagem da Parte II, WOCBP deve ter um teste de gravidez sérico negativo. WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 24 horas antes do início da administração de nivolumab. WOCBP que são sexualmente ativas devem estar dispostas a aderir à contracepção eficaz durante o tratamento e por 5 meses após a última dose de nivolumab.
   • Homens sexualmente ativos com WOCBP devem estar dispostos a aderir à contracepção eficaz durante o tratamento e por 7 meses após a última dose de nivolumab.
   • Mulheres cirurgicamente estéreis, assim como homens azoospérmicos, não requerem contracepção.

2. Medicamentos Concomitantes

   1. Corticosteróides: Os pacientes que necessitam de terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de sete (7) dias antes da primeira dose da terapia experimental ou durante o estudo não são elegíveis. O uso de doses fisiológicas de corticosteroides (até 5mg/m2/dia equivalente a prednisona) é permitido após discussão com o presidente ou copresidente do estudo.
   2. Medicamentos em investigação: os pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento em investigação não são elegíveis.
   3. Agentes anticancerígenos: os pacientes que estão atualmente recebendo outros agentes anticancerígenos não são elegíveis.

3. Pacientes com histórico de doença autoimune

   • Pacientes com história de distúrbio autoimune que tenha exigido tratamento sistêmico nos dois (2) anos anteriores não são elegíveis. Anomalias laboratoriais assintomáticas (p. ANA, fator reumatóide, estudos alterados da função da tireoide) não tornará um paciente inelegível na ausência de um diagnóstico de doença autoimune. Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

4. Infecção: Pacientes com infecção não controlada não são elegíveis.
5. Pacientes com HIV e/ou Hepatite B/C: Pacientes com HIV/AIDS conhecido ou Hepatite B ou C aguda/crônica são excluídos.
6. Pacientes transplantados: Os pacientes que receberam transplantes alogênicos anteriores de medula óssea (BM) ou transplantes de órgãos sólidos anteriores não são elegíveis.
7. Não conformidade: Os pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis.
8. Terapia anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1 anterior: Os pacientes que receberam terapia dirigida anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1 anterior (mAb ou molécula pequena) não são elegíveis.
9. Vacinas vivas: Os pacientes que receberam uma vacina viva dentro de 30 dias do início do tratamento do estudo não são elegíveis.