CD8+ 浸潤後の ER+/Her2- 乳癌におけるデュルバルマブと内分泌療法 効果的な免疫誘引物質曝露 (ULTIMATE)
ネオアジュバント内分泌療法に適格なER+/Her2-乳癌患者で、免疫誘引物質への4～6週間の暴露後にCD8+ T細胞浸潤を呈する患者におけるデュルバルマブと内分泌療法の併用をテストする第II相試験
調査の概要
詳細な説明
調査は 2 つの部分で行われます。
パート 1: リンパ球の誘引。 スクリーニング段階の後、患者はエキセメスタンと組み合わせた免疫誘引物質を6週間受け取ります。
研究の過程で免疫誘引物質が追加されると、それらは完全なプロトコルの後続の付録として表示されます。
最大 240 人の評価可能な患者が治療されるまで、この設計では最大 4 つのコホートを連続してテストできます。
患者の最初のコホートは、トレメリムマブ (3 mg/kg、単回注入) とエキセメスタン (毎日 25 mg) を併用します。 各コホートでは、潜在的にコホートを中止するために、30 人の患者の後に中間分析が行われます (3 週間後に腫瘍内に 10% を超える CD8+ 細胞が存在する患者が 25% 未満の場合)。 4 つのコホートすべてが閉鎖され、パート 2 の目標患者数 56 人に達していない場合は、追加の患者が募集され、パート I の結果に基づいて最高のパフォーマンスを発揮する免疫誘引物質治療で治療されます。 パート 2 に 56 人の患者が含まれた瞬間から、パート 1 に追加される患者はなくなります。
3 週間後 (+/- 3 日)、腫瘍生検が行われます。 -3週間後に腫瘍内に10％を超えるCD8 +細胞が存在し、適格なままである患者は、試験の第2部に含まれます（3週間の生検でCD8 + T細胞を提示しない患者は、研究者の選択で治療されます） .
パート 2: リンパ球の活性化 (抗 PD1 治療) 免疫誘引物質の開始から 4 ～ 6 週間後、腫瘍内の CD8+ 細胞が 10% を超える患者は、デュルバルマブ 1500 mg Q4W (20 mg/kg Q4W に相当) IV を投与されます。エキセメスタン (1 日 25 mg)、6 か月間。
パート 2 には 2 つのステップが含まれます。 最初のステップでは、23 人の患者を含めます。 この 23 人の患者で 2 つ以上の病理学的完全奏効が観察された場合、パート 2 はステップ 2 に進みます。さらに 33 人の患者がステップ 2 に含まれます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Gothenburg、スウェーデン
- Sahlgrenska University Hospital
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Badalona、スペイン
- ICO Badalona
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Barcelona、スペイン
- Hospital Clinic Barcelona
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Barcelona、スペイン
- HU Vall Hebron
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Lleida、スペイン
- HU Arnau de Vilanova
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Madrid、スペイン
- CIO Clara Campal
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Madrid、スペイン
- HU Ramón y Cajal
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Valencia、スペイン
- Hospital Clinico Universitario de Valencia
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Bayonne、フランス、64109
- Centre Hospitalier Côte Basque
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Bordeaux、フランス、33000
- Institut Bergonie
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Caen、フランス
- Centre François Baclesse
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Cahors、フランス、46000
- Centre Hospitalier de Cahors
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Cholet、フランス、49300
- Centre Hospitalier de Cholet
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Dijon、フランス、21000
- Centre George François Leclerc
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Grenoble、フランス、38028
- Institut Daniel Hollard Groupe Hôspitalier
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Lille、フランス、59020
- Centre Oscar Lambret
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Limoges、フランス、87042
- CHU Limoges
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Lorient、フランス、56100
- Centre Hospitalier Bretagne Sud
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Lyon、フランス、69008
- Centre Léon Bérard
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Marseille、フランス、13009
- Institut Paoli Calmettes
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Paris、フランス、75010
- Hopital Saint Louis APHP
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Paris、フランス、75005
- Institut Curie Site Paris
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Perpignan、フランス、66000
- Centre Hospitalier Perpignan
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Reims、フランス、51726
- Institut Jean Godinot
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Saint Cloud、フランス、92210
- Institut Curie Hôpital René Huguenin
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Strasbourg、フランス、67065
- Centre Paul Strauss
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Toulouse、フランス、31059
- Institut Claudius Regaud
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Tours、フランス、37044
- CHU Bretonneau - Centre Henry Kaplan
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Villejuif、フランス、94800
- Gustave Roussy
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
-次の基準のいずれかによる閉経後18歳以上の年齢：
- 年齢 > 60 歳
- または両側卵巣摘出術
- または年齢が60歳以下で、子宮があり、12か月以上の無月経があり、FSHとエストラジオールが閉経後の範囲にある
- または 60歳以下、子宮がなく、FSHおよびエストラジオールが閉経後の範囲にない
-集学的腫瘍委員会によると、術前補助内分泌療法に適格であることが組織学的に証明された浸潤性乳がん。
注: 多中心性/多発性腫瘍は、すべてが同じ特徴を共有する場合に許可されます
- cT2-T4、任意の N。 cT2 は、臨床腫瘍サイズが 3 cm を超える場合にのみ適格です
- 非転移性、M0 (臨床病期分類による)
- Luminal A の患者 以下の基準による免疫組織化学（IHC）による ER 陽性（局所評価）：グレード I または II かつ ER 陽性（≧60%）および Ki67 <20%
- -IHCによるHer2陰性（スコア0または1+）および/または蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）/発色in situハイブリダイゼーション（CISH）ローカル評価による陰性
- -CD8 + T細胞浸潤は、3週間の生検でIHCによって抗CD8モノクローナル抗体で染色された> 10％の細胞として定義されます（パート2のみに含めるために適用されます）
- ベースライン生検から入手可能な腫瘍サンプル
- -世界保健機関（WHO）/東部共同腫瘍学グループ（ECOG）登録時の0または1のパフォーマンスステータス
以下に定義する適切な臓器および骨髄機能：
- ヘモグロビン≧9.0g/dL
- 絶対好中球数≧1.5×10⁹/L
- 血小板数≧100×10⁹/L
- -血清ビリルビン≤1.5×正常上限（ULN）。 これは、ギルバート症候群が確認された患者には適用されず、医師と相談して許可されます。
- -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤2.5×ULN
- -CKD-EPI式（実際の体重を使用）によって決定される適切な腎機能
- -予定された訪問、治療計画、臨床検査、およびその他の試験手順を遵守する意欲と能力
- -スクリーニング評価を含む、プロトコル関連の手順を実行する前に得られた書面によるインフォームドコンセント
除外基準:
- 炎症性乳がん
- -他の抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1、および抗プログラム細胞死リガンド2（抗PD-L2）抗体を含むがこれらに限定されない免疫介在療法への以前の曝露なし、治療用抗がんワクチンを除く
- 同時化学療法、治験薬（IP）、がん治療のための生物学的療法
- 骨髄の 30% 以上に対する以前の放射線療法による治療;
- -最初の投与前28日以内の主要な外科的処置（治験責任医師が定義）
- 同種臓器移植の歴史
-アクティブまたは以前に文書化された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例、大腸炎またはクローン病]、憩室症を除く憩室炎、セリアック病または下痢に関連する他の深刻な胃腸の慢性状態を含む）、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、または治療開始前3年以内にウェゲナー症候群（多発血管炎性肉芽腫症）、バセドウ病、関節リウマチ、下垂体炎、ぶどう膜炎など。 以下は、この基準の例外です。
- 白斑または脱毛症の患者
- 全身治療を必要としないホルモン補充または乾癬で安定している甲状腺機能低下症（例、橋本症候群後）の患者
- -治験責任医師の意見では、進行中または活動的な感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、不整脈、間質性など、治験薬の評価または患者の安全性または研究結果の解釈を妨げる状態肺疾患、または精神疾患/研究要件の順守を制限する社会的状況、治験薬から有害事象が発生するリスクを大幅に増加させる、または患者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう
- フリデリシアの式を使用して心拍数に対して補正された平均 QT 間隔 (QTcF) ≥470 ms
- 活動性原発性免疫不全症の病歴
- -活動性結核の既知の病歴
- B型肝炎、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）を含む活動性感染症
-初回投与前14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用。 以下は、この基準の例外です。
- 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（例、関節内注射）
- プレドニゾンまたはその等価物が1日あたり10mgを超えない生理学的用量の全身性コルチコステロイド
- 過敏反応の前投薬としてのステロイド（例，CTスキャンの前投薬）
-IPの最初の投与前の30日以内に生の弱毒化ワクチンを受領。
注: 患者は、登録されている場合、研究中および IP の最終投与後 30 日以内に生ワクチンを受けるべきではありません。
- -試験で使用される医薬品または賦形剤に対する既知のアレルギーまたは過敏症
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：免疫誘引物質/リンパ球の活性化
スクリーニング段階の後、患者はエキセメスタンと組み合わせた免疫誘引物質を6週間受け取ります。
3 週間後 (+/- 3 日)、腫瘍生検が行われます。
3週間後に腫瘍内に10％を超えるCD8 +細胞が存在し、適格なままである患者は、試験の2番目の部分、つまりリンパ球の活性化に含まれます。
この第 2 部では、デュルバルマブ 1500 mg Q4W (20 mg/kg Q4W に相当) IV とエキセメスタン (1 日 25 mg) を 6 か月間投与します。
病理学的反応は、手術によってチェックされます。
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最初のコホート患者は、免疫誘引物質としてトレメリムマブ (3 mg/kg、単回注入) とエキセメスタン (毎日 25 mg) を組み合わせて投与されます。
他の名前：
デュルバルマブ（リンパ球活性化）は、エキセメスタン（1 日 25 mg）と組み合わせて 6 か月間、1500 mg Q4W（20 mg/kg Q4W に相当）の用量で IV 投与されます。
他の名前：
免疫誘引物質の 3 週間 (+/- 3 日) 後、腫瘍生検が行われます。
3 週間後に腫瘍内の CD8+ 細胞が 10% を超える患者には、デュルバルマブが投与されます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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病理学的完全奏効
時間枠：手術時
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手術時の対応
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手術時
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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CD8+ T細胞の数
時間枠：生検時（3週間）
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生検時の検査および生検とベースライン生検率の比較
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生検時（3週間）
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臨床反応
時間枠：デュルバルマブ6ヶ月後
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臨床検査
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デュルバルマブ6ヶ月後
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Ki67の評価
時間枠：手術時
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Ki67の測定
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手術時
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毒性
時間枠：1年8ヶ月
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有害事象の共通用語基準 (CTC-AE) v4.03
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1年8ヶ月
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デュルバルマブの有効性に対する変異負荷の予測値
時間枠：ベースラインの生検と血液サンプルについて
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ベースライン サンプルのエクソーム シーケンス
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ベースラインの生検と血液サンプルについて
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デュルバルマブの有効性に対するPDL1発現の予測値
時間枠：ベースラインの生検と3週間の生検について
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Ventana SP263アッセイにより、免疫浸潤強度をPD-L1を発現する腫瘍細胞の割合と相関させます
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ベースラインの生検と3週間の生検について
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Fabrice Andre, Prof、Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
その他の研究ID番号
- UC-0140/1606
- UCBG-105 (その他の識別子：UNICANCER)
- BIG 16-01 (その他の識別子：BIG)
- 2016-000764-42 (EudraCT番号)
個々の参加者データ (IPD) の計画
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医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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