CD8+ 浸润有效免疫引诱剂暴露后 ER+/Her2- 乳腺癌中的 Durvalumab 和内分泌治疗 (ULTIMATE)
一项 II 期试验测试 Durvalumab 联合内分泌治疗，用于符合新辅助内分泌治疗条件且在暴露于免疫引诱剂 4-6 周后出现 CD8+ T 细胞浸润的 ER+/Her2- 乳腺癌患者
研究概览
详细说明
该研究分两部分进行：
第 1 部分：淋巴细胞吸引。 筛选阶段结束后，患者将接受免疫引诱剂联合依西美坦治疗六周。
由于在研究过程中添加了免疫引诱剂，因此它们将作为完整方案的后续附录出现。
在此设计中最多可连续测试 4 个队列，直到治疗了多达 240 名可评估患者。
第一组患者将接受 tremelimumab（3 mg/kg，单次输注）联合依西美坦（每天 25 mg）。 在每个队列中，将在 30 名患者后进行中期分析，以便可能停止队列（如果 3 周后肿瘤中少于 25% 的患者出现 >10% 的 CD8+ 细胞）。 如果所有 4 个队列都关闭并且未达到第 2 部分 56 名患者的目标数量，则将招募更多患者并根据第 I 部分的结果采用性能最佳的免疫引诱剂治疗。 从第 2 部分包含 56 名患者开始，第 1 部分将不再输入更多患者。
三周（+/- 3 天）后，将进行肿瘤活检。 3 周后肿瘤中出现 >10% CD8+ 细胞且仍符合条件的患者将被纳入试验的第二部分（在 3 周活检中未出现 CD8+ T 细胞的患者将根据研究者的选择进行治疗） .
第 2 部分：淋巴细胞激活（抗 PD1 治疗） 免疫引诱剂开始后四到六周，肿瘤中具有 >10% CD8+ 细胞的患者将接受 durvalumab 1500 mg Q4W（相当于 20 mg/kg Q4W）静脉注射，结合依西美坦（每天 25 毫克），持续六个月。
第 2 部分将包括两个步骤。 第一步，我们将包括 23 名患者。 如果在这 23 名患者中观察到 2 次或更多次病理完全缓解，则第 2 部分将移至第 2 步。另外 33 名患者将被纳入第 2 步。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Bayonne、法国、64109
- Centre Hospitalier Côte Basque
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Bordeaux、法国、33000
- Institut Bergonie
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Caen、法国
- Centre François Baclesse
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Cahors、法国、46000
- Centre Hospitalier de Cahors
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Cholet、法国、49300
- Centre Hospitalier de CHOLET
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Dijon、法国、21000
- Centre George François Leclerc
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Grenoble、法国、38028
- Institut Daniel Hollard Groupe Hôspitalier
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Lille、法国、59020
- Centre Oscar Lambret
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Limoges、法国、87042
- CHU Limoges
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Lorient、法国、56100
- Centre Hospitalier Bretagne Sud
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Lyon、法国、69008
- Centre Léon Bérard
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Marseille、法国、13009
- Institut Paoli Calmettes
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Paris、法国、75010
- Hopital Saint Louis APHP
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Paris、法国、75005
- Institut Curie Site Paris
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Perpignan、法国、66000
- Centre Hospitalier Perpignan
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Reims、法国、51726
- Institut Jean Godinot
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Saint Cloud、法国、92210
- Institut Curie Hôpital René Huguenin
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Strasbourg、法国、67065
- Centre Paul Strauss
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Toulouse、法国、31059
- Institut Claudius Regaud
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Tours、法国、37044
- CHU Bretonneau - Centre Henry Kaplan
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Villejuif、法国、94800
- Gustave Roussy
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Gothenburg、瑞典
- Sahlgrenska University Hospital
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Badalona、西班牙
- Ico Badalona
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Barcelona、西班牙
- Hospital Clinic Barcelona
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Barcelona、西班牙
- HU Vall Hebron
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Lleida、西班牙
- HU Arnau de Vilanova
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Madrid、西班牙
- CIO Clara Campal
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Madrid、西班牙
- HU Ramón y Cajal
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Valencia、西班牙
- Hospital Clínico Universitario de Valencia
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
根据以下标准之一绝经后年龄≥18岁：
- 年龄 >60 岁
- 或者双侧卵巢切除
- 或年龄≤60 岁，有子宫且闭经超过 12 个月且 FSH 和雌二醇处于绝经后范围
- 或年龄≤60 岁，无子宫且 FSH 和雌二醇在绝经后范围内
根据多学科肿瘤委员会，经组织学证实的浸润性乳腺癌符合新辅助内分泌治疗的条件。
注意：如果所有肿瘤都具有相同的特征，则允许多中心/多灶性肿瘤
- cT2-T4，任何N；仅当临床肿瘤大小 >3 cm 时，cT2 才有资格
- 非转移性，M0（根据临床分期）
- 根据以下标准（局部评估），Luminal A 患者的免疫组织化学 (IHC) 为 ER 阳性：I 级或 II 级且 ER 阳性 (≥60%) 且 Ki67 <20%
- 根据当地评估，IHC Her2 阴性（评分 0 或 1+）和/或荧光原位杂交 (FISH)/显色原位杂交 (CISH) 阴性
- CD8+ T 细胞浸润定义为 >10% 的细胞在 3 周活检时通过 IHC 被抗 CD8 单克隆抗体染色（仅适用于纳入第 2 部分）
- 来自基线活检的可用肿瘤样本
- 入组时世界卫生组织 (WHO)/东部肿瘤合作组 (ECOG) 的表现状态为 0 或 1
足够的器官和骨髓功能定义如下：
- 血红蛋白≥9.0 g/dL
- 中性粒细胞绝对计数 ≥1.5 × 10⁹/L
- 血小板计数≥100×10⁹/L
- 血清胆红素≤1.5×正常上限（ULN）。 这不适用于确诊为吉尔伯特综合症的患者，他们将被允许咨询他们的医生
- 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤2.5 × ULN
- 由 CKD-EPI 公式确定的适当肾功能（使用实际体重）
- 愿意并有能力遵守预定的就诊、治疗计划、实验室检查和其他试验程序
- 在执行任何协议相关程序之前获得的书面知情同意书，包括筛选评估
排除标准：
- 炎性乳腺癌
- 之前没有接触过免疫介导的治疗，包括但不限于其他抗 CTLA-4、抗 PD-1、抗 PD-L1 和抗程序性细胞死亡配体 2（抗 PD-L2）抗体, 不包括治疗性抗癌疫苗
- 任何同步化疗、研究产品 (IP)、癌症治疗的生物疗法
- 30%以上的骨髓既往放疗；
- 首次给药前 28 天内进行过重大外科手术（由研究者定义）
- 同种异体器官移植史
活动性或既往记录的自身免疫或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎（憩室病除外）、乳糜泻或其他与腹泻相关的严重胃肠道慢性疾病）、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征（肉芽肿性多血管炎）、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等在开始治疗前的过去 3 年内。 以下是此标准的例外情况：
- 白斑或脱发患者
- 甲状腺功能减退症患者（例如桥本综合征后）激素替代治疗稳定或银屑病不需要全身治疗
- 研究者认为会干扰研究产品评估或患者安全性或研究结果解释的任何情况，包括持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、未控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺部疾病或精神疾病/社会情况会限制对研究要求的依从性，显着增加研究产品发生不良事件的风险，或损害患者提供书面知情同意书的能力
- 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正心率的平均 QT 间期≥470 毫秒
- 活动性原发性免疫缺陷病史
- 已知的活动性结核病史
- 活动性感染，包括乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV)
在第一次给药前 14 天内正在或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：
- 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（如关节内注射）
- 生理剂量不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效物的全身性皮质类固醇
- 类固醇作为超敏反应的术前用药（如 CT 扫描术前用药）
在首次 IP 给药前 30 天内收到减毒活疫苗。
注意：患者如果入组，则不应在研究期间和最后一次 IP 给药后 30 天内接种活疫苗
- 已知对试验中使用的任何医药产品或任何赋形剂过敏或过敏
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：免疫引诱剂/淋巴细胞激活
筛选阶段结束后，患者将接受免疫引诱剂联合依西美坦治疗六周。
三周（+/- 3 天）后，将进行肿瘤活检。
3 周后肿瘤中存在 >10% CD8+ 细胞且仍符合条件的患者将被纳入试验的第二部分，即淋巴细胞活化。
在这第二部分中，患者将接受 durvalumab 1500 mg Q4W（相当于 20 mg/kg Q4W）IV 联合依西美坦（每天 25 mg），持续六个月。
病理反应将通过手术进行检查。
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第一批患者将接受 tremelimumab（3 mg/kg，单次输注）作为免疫引诱剂与依西美坦（每天 25 mg）联合治疗。
其他名称：
Durvalumab（淋巴细胞激活）将以 1500 mg Q4W（相当于 20 mg/kg Q4W）IV 的剂量与依西美坦（每天 25 mg）联合给药，持续六个月
其他名称：
免疫引诱剂三周（+/- 3 天）后，将进行肿瘤活检。
3 周后肿瘤中存在 >10% CD8+ 细胞的患者将接受 Durvalumab
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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病理完全缓解
大体时间：手术时
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手术反应
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手术时
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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CD8+ T 细胞数量
大体时间：活检时（3 周）
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活检时的检查以及活检与基线活检率的比较
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活检时（3 周）
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临床反应
大体时间：在使用 Durvalumab 6 个月后
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临床检查
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在使用 Durvalumab 6 个月后
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Ki67 的评估
大体时间：在手术中
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Ki67 的测量
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在手术中
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毒性
大体时间：1年8个月
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不良事件通用术语标准 (CTC-AE) v4.03
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1年8个月
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突变负荷对 Durvalumab 疗效的预测价值
大体时间：关于基线活检和血液样本
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基线样本的外显子组测序
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关于基线活检和血液样本
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PDL1 表达对 Durvalumab 疗效的预测价值
大体时间：基线活检和 3 周时的活检
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通过 Ventana SP263 检测将免疫浸润强度与表达 PD-L1 的肿瘤细胞比例相关联
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基线活检和 3 周时的活检
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合作者和调查者
赞助
调查人员
- 首席研究员：Fabrice Andre, Prof、Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- UC-0140/1606
- UCBG-105 (其他标识符：UNICANCER)
- BIG 16-01 (其他标识符：BIG)
- 2016-000764-42 (EudraCT编号)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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