Durvalumab et hormonothérapie dans le cancer du sein ER+/Her2- après infiltration de CD8+ exposition efficace à un immuno-attracteur (ULTIMATE)
Un essai de phase II testant le durvalumab associé à une hormonothérapie chez des patientes atteintes d'un cancer du sein ER+/Her2- éligibles à une hormonothérapie néoadjuvante et qui présentent une infiltration de lymphocytes T CD8+ après 4 à 6 semaines d'exposition à un immuno-attracteur
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'étude se déroule en 2 parties :
Partie 1 : attraction des lymphocytes. Après la phase de dépistage, le patient recevra un immuno-attracteur associé à de l'exémestane pendant six semaines.
Au fur et à mesure que des attractifs immunitaires sont ajoutés au cours de l'étude, ils apparaîtront sous forme d'annexes ultérieures dans le protocole complet.
Jusqu'à 4 cohortes peuvent être testées séquentiellement dans cette conception jusqu'à ce que jusqu'à 240 patients évaluables aient été traités.
La première cohorte de patients recevra du tremelimumab (3 mg/kg, perfusion unique) associé à de l'exémestane (25 mg par jour). Dans chaque cohorte, une analyse intermédiaire sera réalisée après 30 patients afin d'éventuellement arrêter la cohorte (si moins de 25% des patients présentent >10% de cellules CD8+ dans la tumeur après 3 semaines). Si les 4 cohortes sont clôturées et que le nombre cible de 56 patients pour la partie 2 n'a pas été atteint, des patients supplémentaires seront recrutés et traités avec le traitement immuno-attractif le plus performant sur la base des résultats de la partie I. A partir du moment où 56 patients sont inclus dans la partie 2, plus aucun patient ne sera inscrit dans la partie 1.
Après trois semaines (+/- 3 jours), une biopsie tumorale sera réalisée. Les patients qui présentent > 10 % de cellules CD8+ dans la tumeur après 3 semaines et qui restent éligibles seront inclus dans la deuxième partie de l'essai (les patients qui ne présentent pas de lymphocytes T CD8+ à la biopsie de 3 semaines seront traités au choix de l'investigateur) .
Partie 2 : activation lymphocytaire (traitement anti-PD1) Quatre à six semaines après le début de l'immunattractant, les patients ayant > 10 % de cellules CD8+ dans la tumeur recevront du durvalumab 1500 mg Q4W (équivalent à 20 mg/kg Q4W) IV, associé à exémestane (25 mg par jour), pendant six mois.
La partie 2 comprendra deux étapes. Dans un premier temps, nous inclurons 23 patients. Si 2 réponses complètes pathologiques ou plus sont observées chez ces 23 patients, la partie 2 passera à l'étape 2. 33 patients supplémentaires seront inclus dans l'étape 2.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Badalona, Espagne
- Ico Badalona
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Barcelona, Espagne
- Hospital Clinic Barcelona
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Barcelona, Espagne
- HU Vall Hebron
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Lleida, Espagne
- HU Arnau de Vilanova
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Madrid, Espagne
- CIO Clara Campal
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Madrid, Espagne
- HU Ramón y Cajal
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Valencia, Espagne
- Hospital Clínico Universitario de Valencia
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Bayonne, France, 64109
- Centre Hospitalier Côte Basque
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Bordeaux, France, 33000
- Institut Bergonie
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Caen, France
- Centre François Baclesse
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Cahors, France, 46000
- Centre Hospitalier de Cahors
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Cholet, France, 49300
- Centre Hospitalier de CHOLET
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Dijon, France, 21000
- Centre George François Leclerc
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Grenoble, France, 38028
- Institut Daniel Hollard Groupe Hôspitalier
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Lille, France, 59020
- Centre Oscar Lambret
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Limoges, France, 87042
- CHU Limoges
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Lorient, France, 56100
- Centre Hospitalier Bretagne Sud
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Lyon, France, 69008
- Centre Léon Bérard
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Marseille, France, 13009
- Institut Paoli Calmettes
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Paris, France, 75010
- Hopital Saint Louis APHP
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Paris, France, 75005
- Institut Curie Site Paris
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Perpignan, France, 66000
- Centre Hospitalier Perpignan
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Reims, France, 51726
- Institut Jean Godinot
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Saint Cloud, France, 92210
- Institut Curie Hôpital René Huguenin
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Strasbourg, France, 67065
- Centre Paul Strauss
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Toulouse, France, 31059
- Institut Claudius Regaud
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Tours, France, 37044
- CHU Bretonneau - Centre Henry Kaplan
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Villejuif, France, 94800
- Gustave Roussy
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Gothenburg, Suède
- Sahlgrenska University Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
Âge ≥18 ans après la ménopause selon l'un des critères suivants :
- Âge >60 ans
- Ou Ovariectomie bilatérale
- Ou Âge ≤ 60 ans, avec un utérus et présentant une aménorrhée de plus de 12 mois et FSH et estradiol dans la gamme post-ménopausique
- Ou Âge ≤ 60 ans, sans utérus et FSH et œstradiol dans la gamme postménopausique
Cancer du sein invasif prouvé histologiquement éligible à l'hormonothérapie néoadjuvante selon le tumor board multidisciplinaire.
Remarque : les tumeurs multicentriques/multifocales sont autorisées si elles partagent toutes les mêmes caractéristiques
- cT2-T4, n'importe quel N ; les cT2 ne sont éligibles que si la taille clinique de la tumeur est > 3 cm
- Non métastatique, M0 (selon stade clinique)
- Patients Luminal A ER-positif par immunohistochimie (IHC) selon les critères suivants (évaluation locale) : Grade I ou II ET ER-positif (≥ 60 %) ET Ki67 < 20 %
- Her2 négatif par IHC (score 0 ou 1+) et/ou hybridation in situ fluorescente (FISH)/hybridation in situ chromogénique (CISH) négatif selon évaluation locale
- Infiltration de cellules T CD8 + définie comme> 10% de cellules colorées avec un anticorps monoclonal anti-CD8 par IHC lors de la biopsie de 3 semaines (applicable pour inclusion dans la partie 2 uniquement)
- Échantillons de tumeurs disponibles à partir de la biopsie de référence
- Statut de performance de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 à l'inscription
Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
- Hémoglobine ≥9,0 g/dL
- Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5 × 10⁹/L
- Numération plaquettaire ≥100 × 10⁹/L
- Bilirubine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé, qui seront autorisés en consultation avec leur médecin
- Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN
- Fonction rénale adéquate telle que déterminée par la formule CKD-EPI (en utilisant le poids corporel réel)
- Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'essai
- Consentement éclairé écrit obtenu avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage
Critère d'exclusion:
- Cancer du sein inflammatoire
- Aucune exposition antérieure à une thérapie à médiation immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, d'autres anticorps anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 et anti-programmed cell death ligand 2 (anti-PD-L2) , hors vaccins thérapeutiques anticancéreux
- Toute chimiothérapie concomitante, produit expérimental (IP), thérapie biologique pour le traitement du cancer
- Traitement antérieur par radiothérapie de plus de 30 % de la moelle osseuse ;
- Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose
- Antécédents de greffe allogénique d'organes
Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin [par exemple, la colite ou la maladie de Crohn], la diverticulite à l'exception de la diverticulose, la maladie coeliaque ou d'autres affections chroniques gastro-intestinales graves associées à la diarrhée), le lupus érythémateux disséminé, le syndrome de sarcoïdose ou Syndrome de Wegener (granulomatose avec polyangéite), maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc. au cours des 3 dernières années précédant le début du traitement. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :
- Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
- Patients atteints d'hypothyroïdie (p. ex., suite au syndrome de Hashimoto) stable sous traitement hormonal substitutif ou psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique
- Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du produit expérimental ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude, y compris l'infection en cours ou active, l'insuffisance cardiaque congestive symptomatique, l'hypertension non contrôlée, l'angine de poitrine instable, l'arythmie cardiaque, l'interstitiel maladie pulmonaire ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque d'événements indésirables liés aux produits expérimentaux ou compromettraient la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit
- Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥470 ms
- Antécédents d'immunodéficience primaire active
- Antécédents connus de tuberculose active
- Infection active, y compris l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :
- Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (p. ex., injection intra-articulaire)
- Corticoïdes systémiques à des doses physiologiques n'excédant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
- Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie)
Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI.
Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP
- Allergie ou hypersensibilité connue à tout médicament utilisé dans l'essai ou à tout excipient
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Immuno-attractant/activation des lymphocytes
Après la phase de dépistage, le patient recevra un immuno-attracteur associé à de l'exémestane pendant six semaines.
Après trois semaines (+/- 3 jours), une biopsie tumorale sera réalisée.
Les patients qui présentent > 10 % de cellules CD8+ dans la tumeur après 3 semaines et qui restent éligibles seront inclus dans la deuxième partie de l'essai, c'est-à-dire l'activation des lymphocytes.
Dans cette seconde partie, les patients recevront du durvalumab 1500 mg Q4W (équivalent à 20 mg/kg Q4W) IV, associé à de l'exémestane (25 mg par jour), pendant six mois.
La réponse pathologique sera vérifiée par chirurgie.
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Les patients de la première cohorte recevront du tremelimumab (3 mg/kg, une seule perfusion) en tant qu'immuno-attracteur associé à de l'exémestane (25 mg par jour).
Autres noms:
Le durvalumab (activation lymphocytaire) sera administré à la dose de 1500 mg Q4W (équivalent à 20 mg/kg Q4W) IV, associé à l'exémestane (25 mg par jour), pendant six mois
Autres noms:
Après trois semaines (+/- 3 jours) d'immuno-attractants, une biopsie tumorale sera réalisée.
Les patients qui présentent > 10 % de cellules CD8+ dans la tumeur après 3 semaines recevront le Durvalumab
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Réponse complète pathologique
Délai: au moment de la chirurgie
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Réponse à la chirurgie
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au moment de la chirurgie
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de lymphocytes T CD8+
Délai: à la biopsie (3 semaines)
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examen à la biopsie et comparaison entre la biopsie et les taux de biopsie de base
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à la biopsie (3 semaines)
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Réponse clinique
Délai: après 6 mois de Durvalumab
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Examen clinique
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après 6 mois de Durvalumab
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Évaluation de Ki67
Délai: à la chirurgie
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mesure de Ki67
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à la chirurgie
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Toxicités
Délai: 1 an et 8 mois
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Critères terminologiques communs pour les événements indésirables (CTC-AE) v4.03
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1 an et 8 mois
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Valeur prédictive de la charge mutationnelle pour l'efficacité du Durvalumab
Délai: sur la biopsie de base et les échantillons de sang
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séquençage de l'exome sur des échantillons de référence
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sur la biopsie de base et les échantillons de sang
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Valeur prédictive de l'expression de PDL1 pour l'efficacité du Durvalumab
Délai: sur la biopsie initiale et la biopsie à 3 semaines
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corréler l'intensité de l'infiltrat immunitaire avec la proportion de cellules tumorales exprimant PD-L1 par le test Ventana SP263
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sur la biopsie initiale et la biopsie à 3 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Fabrice Andre, Prof, Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- UC-0140/1606
- UCBG-105 (Autre identifiant: UNICANCER)
- BIG 16-01 (Autre identifiant: BIG)
- 2016-000764-42 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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