Durvalumab a endokrinní terapie u ER+/Her2- karcinomu prsu po infiltraci CD8+ Efektivní imunoatraktantní expozice (ULTIMATE)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18 let po menopauze podle jednoho z následujících kritérií:

   • Věk > 60 let
   • Nebo oboustranná ovariektomie
   • Nebo Věk ≤ 60, s dělohou a projevující se amenoreou delší než 12 měsíců a FSH a estradiol v postmenopauzálním rozmezí
   • Nebo Věk ≤ 60, bez dělohy a FSH a estradiolu v postmenopauzálním rozmezí

2. Histologicky prokázaný invazivní karcinom prsu způsobilý k neoadjuvantní endokrinní terapii dle multidisciplinárního nádorového výboru.

   Poznámka: Multicentrické/multifokální nádory jsou povoleny, pokud mají všechny stejné charakteristiky

3. cT2-T4, jakýkoliv N; cT2 jsou vhodné pouze v případě, že klinická velikost nádoru je > 3 cm
4. Bez metastáz, M0 (podle klinického stagingu)
5. Pacienti Luminal A ER-pozitivní podle imunohistochemie (IHC) podle následujících kritérií (lokální hodnocení): Stupeň I nebo II A ER-pozitivní (≥60 %) A Ki67 <20 %
6. Her2-negativní podle IHC (skóre 0 nebo 1+) a/nebo fluorescenční in situ hybridizace (FISH)/chromogenní in situ hybridizace (CISH) negativní podle místního hodnocení
7. Infiltrace CD8+ T buněk definovaná jako >10 % buněk obarvených anti-CD8 monoklonální protilátkou pomocí IHC při 3týdenní biopsii (platí pouze pro zařazení do části 2)
8. Dostupné vzorky nádorů ze základní biopsie
9. Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 při zápisu

10. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

    • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
    • Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 10⁹/l
    • Počet krevních destiček ≥100 × 10⁹/l
    • Sérový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN). To se nebude týkat pacientů s potvrzeným Gilbertovým syndromem, kterým bude povoleno po konzultaci se svým lékařem
    • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5 × ULN
    • Adekvátní funkce ledvin, jak je stanoveno vzorcem CKD-EPI (za použití skutečné tělesné hmotnosti)
11. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další zkušební postupy
12. Písemný informovaný souhlas získaný před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení

Kritéria vyloučení:

1. Zánětlivá rakovina prsu
2. Žádná předchozí expozice imunitně zprostředkované terapii, včetně, ale bez omezení na, jiných anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 a protilátek proti ligandu 2 proti programované buněčné smrti (anti-PD-L2) s výjimkou terapeutických protirakovinných vakcín
3. Jakákoli souběžná chemoterapie, hodnocený přípravek (IP), biologická terapie pro léčbu rakoviny
4. předchozí radioterapie na více než 30 % kostní dřeně;
5. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou
6. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze

7. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitidy s výjimkou divertikulózy, celiakie nebo jiných závažných gastrointestinálních chronických stavů spojených s průjmem), systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom (granulomatóza s polyangiitidou), Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd. v posledních 3 letech před zahájením léčby. Následující výjimky z tohoto kritéria:

   • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
   • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu
8. Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení hodnoceného produktu nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie, včetně probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nekontrolované hypertenze, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavkem studie, podstatně zvyšovaly riziko vzniku nežádoucích příhod z hodnocených produktů nebo ohrožovaly schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas
9. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥470 ms
10. Anamnéza aktivní primární imunodeficience
11. Známá anamnéza aktivní tuberkulózy
12. Aktivní infekce včetně hepatitidy B, hepatitidy C nebo viru lidské imunodeficience (HIV)

13. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)

14. Příjem živé, atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP.

    Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během studie a až 30 dnů po poslední dávce IP

15. Známá alergie nebo přecitlivělost na jakýkoli léčivý přípravek použitý ve studii nebo na kteroukoli pomocnou látku