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Durvalumab und endokrine Therapie bei ER+/Her2-Brustkrebs nach CD8+-Infiltration Effektiver Immunattraktant-Exposition (ULTIMATE)

29. September 2020 aktualisiert von: UNICANCER

Eine Phase-II-Studie, in der Durvalumab in Kombination mit einer endokrinen Therapie bei Patientinnen mit ER+/Her2-Brustkrebs getestet wird, die für eine neoadjuvante endokrine Therapie geeignet sind und die nach 4-6-wöchiger Exposition gegenüber Immunattractant eine CD8+-T-Zell-Infiltration aufweisen

Dies ist eine offene, multizentrische, internationale Phase-II-Studie, in der Aromatasehemmer in Kombination mit Durvalumab bei Patienten mit CD8+-T-Zell-Infiltration (>10 % CD8+-T-Zellen im Tumor) getestet werden. Die Studie umfasst zwei Sequenzen: Der erste Teil der Behandlung besteht aus einer 4-6-wöchigen Behandlung mit Immunattraktoren; im zweiten Teil erhalten CD8+-Patienten 6 Monate lang Durvalumab in Kombination mit Exemestan.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Studie wird in 2 Teilen durchgeführt:

Teil 1: Anziehung von Lymphozyten. Nach der Screening-Phase erhält der Patient sechs Wochen lang einen Immunattraktor in Kombination mit Exemestan.

Da im Laufe der Studie Immunattraktoren hinzugefügt werden, erscheinen sie als nachfolgende Anhänge im vollständigen Protokoll.

In diesem Design können bis zu 4 Kohorten nacheinander getestet werden, bis bis zu 240 auswertbare Patienten behandelt wurden.

Die erste Patientenkohorte erhält Tremelimumab (3 mg/kg, Einzelinfusion) in Kombination mit Exemestan (25 mg täglich). In jeder Kohorte wird nach 30 Patienten eine Zwischenanalyse durchgeführt, um die Kohorte möglicherweise zu stoppen (wenn weniger als 25 % der Patienten nach 3 Wochen > 10 % CD8+-Zellen im Tumor aufweisen). Wenn alle 4 Kohorten geschlossen sind und die Zielzahl von 56 Patienten für Teil 2 nicht erreicht wurde, werden zusätzliche Patienten rekrutiert und auf der Grundlage der Ergebnisse von Teil I mit der leistungsstärksten Immunlockstoffbehandlung behandelt. Ab dem Zeitpunkt, an dem 56 Patienten in Teil 2 aufgenommen wurden, werden keine Patienten mehr in Teil 1 aufgenommen.

Nach drei Wochen (+/- 3 Tage) wird eine Tumorbiopsie durchgeführt. Patienten, die nach 3 Wochen >10 % CD8+-Zellen im Tumor aufweisen und weiterhin geeignet sind, werden in den zweiten Teil der Studie aufgenommen (Patienten, die bei der 3-wöchigen Biopsie keine CD8+-T-Zellen aufweisen, werden nach Wahl des Prüfarztes behandelt). .

Teil 2: Lymphozytenaktivierung (Anti-PD1-Behandlung) Vier bis sechs Wochen nach Beginn des Immunlockstoffs erhalten Patienten mit > 10 % CD8+-Zellen im Tumor Durvalumab 1500 mg Q4W (entsprechend 20 mg/kg Q4W) IV, kombiniert mit Exemestan (25 mg täglich) für sechs Monate.

Teil 2 umfasst zwei Schritte. Im ersten Schritt werden wir 23 Patienten einschließen. Wenn bei diesen 23 Patienten 2 oder mehr pathologische vollständige Reaktionen beobachtet werden, geht Teil 2 zu Schritt 2 über. 33 weitere Patienten werden in Schritt 2 aufgenommen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

61

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Frankreich
      • Bayonne, Frankreich, 64109
        • Centre Hospitalier Côte Basque
      • Bordeaux, Frankreich, 33000
        • Institut Bergonie
      • Caen, Frankreich
        • Centre Francois Baclesse
      • Cahors, Frankreich, 46000
        • Centre Hospitalier de Cahors
      • Cholet, Frankreich, 49300
        • Centre Hospitalier de Cholet
      • Dijon, Frankreich, 21000
        • Centre George François Leclerc
      • Grenoble, Frankreich, 38028
        • Institut Daniel Hollard Groupe Hôspitalier
      • Lille, Frankreich, 59020
        • Centre Oscar Lambret
      • Limoges, Frankreich, 87042
        • CHU Limoges
      • Lorient, Frankreich, 56100
        • Centre Hospitalier Bretagne Sud
      • Lyon, Frankreich, 69008
        • Centre Leon Berard
      • Marseille, Frankreich, 13009
        • Institut Paoli Calmettes
      • Paris, Frankreich, 75010
        • Hôpital Saint Louis APHP
      • Paris, Frankreich, 75005
        • Institut Curie Site Paris
      • Perpignan, Frankreich, 66000
        • Centre Hospitalier Perpignan
      • Reims, Frankreich, 51726
        • Institut Jean Godinot
      • Saint Cloud, Frankreich, 92210
        • Institut Curie Hôpital René Huguenin
      • Strasbourg, Frankreich, 67065
        • Centre Paul Strauss
      • Toulouse, Frankreich, 31059
        • Institut Claudius Regaud
      • Tours, Frankreich, 37044
        • CHU Bretonneau - Centre Henry Kaplan
      • Villejuif, Frankreich, 94800
        • Gustave Roussy
  • Schweden
      • Gothenburg, Schweden
        • Sahlgrenska University Hospital
  • Spanien
      • Badalona, Spanien
        • ICO Badalona
      • Barcelona, Spanien
        • Hospital Clinic Barcelona
      • Barcelona, Spanien
        • HU Vall Hebron
      • Lleida, Spanien
        • HU Arnau de Vilanova
      • Madrid, Spanien
        • CIO Clara Campal
      • Madrid, Spanien
        • HU Ramón y Cajal
      • Valencia, Spanien
        • Hospital Clinico Universitario de Valencia

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Weiblich

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Alter ≥ 18 Jahre nach der Menopause gemäß einem der folgenden Kriterien:

    • Alter >60 Jahre
    • Oder bilaterale Ovarektomie
    • Oder Alter ≤60, mit einem Uterus und einer Amenorrhoe von mehr als 12 Monaten und FSH und Östradiol im postmenopausalen Bereich
    • Oder Alter ≤60, ohne Uterus und FSH und Östradiol im postmenopausalen Bereich

  2. Histologisch nachgewiesener invasiver Brustkrebs, der laut multidisziplinärem Tumorboard für eine neoadjuvante endokrine Therapie geeignet ist.

    Hinweis: Multizentrische/multifokale Tumoren sind zulässig, wenn alle die gleichen Merkmale aufweisen

  3. cT2-T4, irgendein N; cT2 sind nur geeignet, wenn die klinische Tumorgröße > 3 cm beträgt
  4. Nicht metastasiert, M0 (gemäß klinischem Staging)
  5. Luminal A-Patienten ER-positiv gemäß Immunhistochemie (IHC) gemäß den folgenden Kriterien (lokale Beurteilung): Grad I oder II UND ER-positiv (≥60 %) UND Ki67 < 20 %
  6. Her2-negativ gemäß IHC (Score 0 oder 1+) und/oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)/chromogene In-situ-Hybridisierung (CISH) negativ gemäß lokaler Beurteilung
  7. CD8+ T-Zell-Infiltration definiert als >10 % Zellen, die mit monoklonalem Anti-CD8-Antikörper durch IHC bei der 3-wöchigen Biopsie gefärbt wurden (gilt nur für die Aufnahme in Teil 2)
  8. Verfügbare Tumorproben aus der Baseline-Biopsie
  9. Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 bei der Registrierung

  10. Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

    • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
    • Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 × 10⁹/L
    • Thrombozytenzahl ≥100 × 10⁹/L
    • Serumbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom, die in Absprache mit ihrem Arzt zugelassen werden
    • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN
    • Angemessene Nierenfunktion, bestimmt durch die CKD-EPI-Formel (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts)
  11. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten
  12. Schriftliche Einverständniserklärung, die vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, eingeholt wurde

Ausschlusskriterien:

  1. Entzündlicher Brustkrebs
  2. Keine vorherige Exposition gegenüber einer immunvermittelten Therapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf andere Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- und Anti-Programmierter-Zelltod-Ligand-2 (Anti-PD-L2)-Antikörper , ausgenommen therapeutische Impfstoffe gegen Krebs
  3. Jede gleichzeitige Chemotherapie, Prüfpräparat (IP), biologische Therapie zur Krebsbehandlung
  4. Frühere Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks;
  5. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis
  6. Geschichte der allogenen Organtransplantation

  7. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmun- oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis mit Ausnahme von Divertikulose, Zöliakie oder anderen schweren chronischen Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall), systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom (Granulomatose mit Polyangiitis), Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw. innerhalb der letzten 3 Jahre vor Beginn der Behandlung. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
    • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind, oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen
  8. Jeder Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes die Bewertung des Prüfpräparats oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde, einschließlich andauernder oder aktiver Infektion, symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz, unkontrollierter Hypertonie, instabiler Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitiellen Erkrankungen Lungenerkrankungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko unerwünschter Ereignisse durch Prüfpräparate erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
  9. Mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥470 ms
  10. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
  11. Bekannte Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose
  12. Aktive Infektion einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C oder Human Immunodeficiency Virus (HIV)

  13. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
    • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)

  14. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis.

    Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, während der Studie und bis zu 30 Tage nach der letzten IP-Dosis keinen Lebendimpfstoff erhalten

  15. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen ein in der Studie verwendetes Arzneimittel oder einen Hilfsstoff

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Aktivierung von Immunattraktoren/Lymphozyten
Nach der Screening-Phase erhält der Patient sechs Wochen lang einen Immunattraktor in Kombination mit Exemestan. Nach drei Wochen (+/- 3 Tage) wird eine Tumorbiopsie durchgeführt. Patienten, die nach 3 Wochen >10 % CD8+-Zellen im Tumor aufweisen und weiterhin teilnahmeberechtigt sind, werden in den zweiten Teil der Studie aufgenommen, d. h. Lymphozytenaktivierung. In diesem zweiten Teil erhalten die Patienten sechs Monate lang Durvalumab 1500 mg Q4W (entsprechend 20 mg/kg Q4W) IV, kombiniert mit Exemestan (25 mg täglich). Die pathologische Reaktion wird durch eine Operation überprüft.
Arzneimittel: Immunattraktor
Die Patienten der ersten Kohorte erhalten Tremelimumab (3 mg/kg, Einzelinfusion) als Immunattraktoren in Kombination mit Exemestan (25 mg täglich).
Andere Namen:
  • Tremelimumab
Arzneimittel: Durvalumab
Durvalumab (Lymphozytenaktivierung) wird sechs Monate lang in einer Dosis von 1500 mg Q4W (entsprechend 20 mg/kg Q4W) IV in Kombination mit Exemestan (25 mg täglich) verabreicht
Andere Namen:
  • MEDI4736
Verfahren: Biopsie
Nach drei Wochen (+/- 3 Tagen) Immunattraktoren wird eine Tumorbiopsie durchgeführt. Patienten, die nach 3 Wochen > 10 % CD8+-Zellen im Tumor aufweisen, erhalten Durvalumab

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
pathologische komplette Remission
Zeitfenster: zum Zeitpunkt der Operation
Reaktion bei der Operation
zum Zeitpunkt der Operation

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der CD8+ T-Zellen
Zeitfenster: bei Biopsie (3 Wochen)
Untersuchung bei Biopsie und Vergleich zwischen Biopsie- und Baseline-Biopsieraten
bei Biopsie (3 Wochen)
Klinische Reaktion
Zeitfenster: nach 6 Monaten Durvalumab
Klinische Untersuchung
nach 6 Monaten Durvalumab
Bewertung von Ki67
Zeitfenster: bei Operationen
Maß von Ki67
bei Operationen
Toxizitäten
Zeitfenster: 1 Jahr und 8 Monate
Gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (CTC-AE) v4.03
1 Jahr und 8 Monate
Vorhersagewert der Mutationslast für die Wirksamkeit von Durvalumab
Zeitfenster: auf Baseline-Biopsie und Blutproben
Exomsequenzierung an Basislinienproben
auf Baseline-Biopsie und Blutproben
Vorhersagewert der PDL1-Expression für die Wirksamkeit von Durvalumab
Zeitfenster: bei Baseline-Biopsie und Biopsie nach 3 Wochen
korrelieren Sie die Intensität des Immuninfiltrats mit dem Anteil der Tumorzellen, die PD-L1 exprimieren, durch den Ventana SP263-Assay
bei Baseline-Biopsie und Biopsie nach 3 Wochen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

UNICANCER

Mitarbeiter

Breast International Group

Ermittler

  • Hauptermittler: Fabrice Andre, Prof, Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

15. Februar 2017

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

15. Juli 2019

Studienabschluss (Tatsächlich)

28. August 2020

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

9. Dezember 2016

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

15. Dezember 2016

Zuerst gepostet (Schätzen)

20. Dezember 2016

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

30. September 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

29. September 2020

Zuletzt verifiziert

1. September 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • UC-0140/1606
  • UCBG-105 (Andere Kennung: UNICANCER)
  • BIG 16-01 (Andere Kennung: BIG)
  • 2016-000764-42 (EudraCT-Nummer)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

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UNENTSCHIEDEN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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