Durvalumab og endokrin terapi ved ER+/Her2- Brystkreft etter CD8+-infiltrasjon Effektiv immuntiltrekkende eksponering (ULTIMATE)
En fase II-forsøk som tester Durvalumab kombinert med endokrin terapi hos pasienter med ER+/Her2- brystkreft som er kvalifisert for neoadjuvant endokrin terapi og som presenterer CD8+ T-celleinfiltrasjon etter 4-6 ukers eksponering for immunattraktivt middel
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Studien er gjennomført i 2 deler:
Del 1: Lymfocytattraksjon. Etter screeningfasen vil pasienten få immunattraherende middel kombinert med exemestan i seks uker.
Ettersom immun-attraherende midler legges til i løpet av studien, vil de vises som påfølgende vedlegg i den fullstendige protokollen.
Opptil 4 kohorter kan testes sekvensielt i dette designet inntil opptil 240 evaluerbare pasienter har blitt behandlet.
Den første kohorten av pasienter vil få tremelimumab (3 mg/kg, enkeltinfusjon) kombinert med exemestan (25 mg daglig). I hver kohort vil det bli utført en interimsanalyse etter 30 pasienter for å potensielt stoppe kohorten (hvis mindre enn 25 % av pasientene har >10 % CD8+-celler i svulsten etter 3 uker). Hvis alle 4 kohorter er stengt og måltallet på 56 pasienter for del 2 ikke er nådd, vil ytterligere pasienter bli rekruttert og behandlet med den best presterende immunattraherende behandlingen basert på del I-resultatene. Fra det øyeblikket 56 pasienter er inkludert i del 2, vil det ikke bli lagt inn flere pasienter i del 1.
Etter tre uker (+/- 3 dager) vil en tumorbiopsi bli tatt. Pasienter som presenterer >10 % CD8+-celler i svulsten etter 3 uker og fortsatt er kvalifiserte, vil bli inkludert i den andre delen av studien (pasienter som ikke presenterer CD8+ T-celler på 3-ukers biopsi vil bli behandlet etter utrederens valg) .
Del 2: lymfocyttaktivering (anti-PD1-behandling) Fire til seks uker etter start av immunattraktivt middel vil pasienter som har >10 % CD8+-celler i svulsten få durvalumab 1500 mg Q4W (tilsvarer 20 mg/kg Q4W) IV, kombinert med exemestan (25 mg daglig), i seks måneder.
Del 2 vil inneholde to trinn. I det første trinnet vil vi inkludere 23 pasienter. Hvis 2 eller flere patologiske fullstendige responser observeres hos disse 23 pasientene, vil del 2 gå til trinn 2. 33 ekstra pasienter vil inkluderes i trinn 2.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Bayonne, Frankrike, 64109
- Centre Hospitalier Côte Basque
-
Bordeaux, Frankrike, 33000
- Institut Bergonie
-
Caen, Frankrike
- Centre François Baclesse
-
Cahors, Frankrike, 46000
- Centre Hospitalier de Cahors
-
Cholet, Frankrike, 49300
- Centre Hospitalier de CHOLET
-
Dijon, Frankrike, 21000
- Centre George François Leclerc
-
Grenoble, Frankrike, 38028
- Institut Daniel Hollard Groupe Hôspitalier
-
Lille, Frankrike, 59020
- Centre Oscar Lambret
-
Limoges, Frankrike, 87042
- CHU Limoges
-
Lorient, Frankrike, 56100
- Centre Hospitalier Bretagne Sud
-
Lyon, Frankrike, 69008
- Centre Leon Berard
-
Marseille, Frankrike, 13009
- Institut Paoli Calmettes
-
Paris, Frankrike, 75010
- Hopital Saint Louis APHP
-
Paris, Frankrike, 75005
- Institut Curie Site Paris
-
Perpignan, Frankrike, 66000
- Centre Hospitalier Perpignan
-
Reims, Frankrike, 51726
- Institut Jean Godinot
-
Saint Cloud, Frankrike, 92210
- Institut Curie Hôpital René Huguenin
-
Strasbourg, Frankrike, 67065
- Centre Paul Strauss
-
Toulouse, Frankrike, 31059
- Institut Claudius Regaud
-
Tours, Frankrike, 37044
- CHU Bretonneau - Centre Henry Kaplan
-
Villejuif, Frankrike, 94800
- Gustave Roussy
-
-
-
-
-
Badalona, Spania
- Ico Badalona
-
Barcelona, Spania
- Hospital Clinic Barcelona
-
Barcelona, Spania
- HU Vall Hebron
-
Lleida, Spania
- HU Arnau de Vilanova
-
Madrid, Spania
- CIO Clara Campal
-
Madrid, Spania
- HU Ramón y Cajal
-
Valencia, Spania
- Hospital Clínico Universitario de Valencia
-
-
-
-
-
Gothenburg, Sverige
- Sahlgrenska University Hospital
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
Alder ≥18 år etter menopausal i henhold til ett av følgende kriterier:
- Alder >60 år
- Eller bilateral ovariektomi
- Eller alder ≤60, med livmor og amenoré på mer enn 12 måneder og FSH og østradiol i postmenopausalt område
- Eller Alder ≤60, uten livmor og FSH og østradiol i postmenopausal området
Histologisk bevist invasiv brystkreft kvalifisert for neoadjuvant endokrin terapi i henhold til multidisiplinær tumortavle.
Merk: Multisentriske/multifokale svulster er tillatt hvis alle deler de samme egenskapene
- cT2-T4, hvilken som helst N; cT2 er kun kvalifisert hvis den kliniske tumorstørrelsen er >3 cm
- Ikke-metastatisk, M0 (i henhold til klinisk stadie)
- Luminal A-pasienter ER-positive ved immunhistokjemi (IHC) i henhold til følgende kriterier (lokal vurdering): Grad I eller II OG ER-positive (≥60%) OG Ki67 <20%
- Her2-negativ av IHC (score 0 eller 1+) og/eller fluorescerende in situ hybridisering (FISH)/kromogen in situ hybridisering (CISH) negativ i henhold til lokal vurdering
- CD8+ T-celleinfiltrasjon definert som >10 % celler farget med anti-CD8 monoklonalt antistoff av IHC ved 3-ukers biopsi (gjelder kun for inkludering i del 2)
- Tilgjengelige tumorprøver fra baseline biopsi
- Verdens helseorganisasjon (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatus på 0 eller 1 ved påmelding
Tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:
- Hemoglobin ≥9,0 g/dL
- Absolutt nøytrofiltall ≥1,5 × 10⁹/L
- Blodplateantall ≥100 × 10⁹/L
- Serumbilirubin ≤1,5 × øvre normalgrense (ULN). Dette vil ikke gjelde for pasienter med bekreftet Gilberts syndrom, som vil få lov i samråd med sin lege
- Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN
- Tilstrekkelig nyrefunksjon som bestemt av CKD-EPI-formelen (ved bruk av faktisk kroppsvekt)
- Vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre prøveprosedyrer
- Skriftlig informert samtykke innhentet før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer
Ekskluderingskriterier:
- Inflammatorisk brystkreft
- Ingen tidligere eksponering for immunmediert terapi inkludert, men ikke begrenset til, andre anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 og anti-programmert celledødsligand 2 (anti-PD-L2) antistoffer , unntatt terapeutiske vaksiner mot kreft
- Eventuell samtidig kjemoterapi, undersøkelsesprodukt (IP), biologisk terapi for kreftbehandling
- Tidligere strålebehandling til mer enn 30 % av benmargen;
- Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før første dose
- Historie om allogen organtransplantasjon
Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt med unntak av divertikulose, cøliaki eller andre alvorlige gastrointestinale kroniske tilstander assosiert med diaré), systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom, Wegener syndrom (granulomatose med polyangiitt), Graves' sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt osv. de siste 3 årene før behandlingsstart. Følgende er unntak fra dette kriteriet:
- Pasienter med vitiligo eller alopecia
- Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonsubstitusjon eller psoriasis som ikke krever systemisk behandling
- Enhver tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, ville forstyrre evalueringen av undersøkelsesproduktet eller tolkningen av pasientsikkerhet eller studieresultater, inkludert pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg uønskede hendelser fra undersøkelsesprodukter betydelig, eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke
- Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms
- Anamnese med aktiv primær immunsvikt
- Kjent historie med aktiv tuberkulose
- Aktiv infeksjon inkludert hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV)
Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose. Følgende er unntak fra dette kriteriet:
- Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
- Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
- Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
Mottak av levende, svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP.
Merk: Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke motta levende vaksine under studien og opptil 30 dager etter siste dose av IP
- Kjent allergi eller overfølsomhet overfor ethvert legemiddel som brukes i forsøket eller hjelpestoffer
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Immun-attraherende/lymfocyttaktivering
Etter screeningfasen vil pasienten få immunattraherende middel kombinert med exemestan i seks uker.
Etter tre uker (+/- 3 dager) vil en tumorbiopsi bli tatt.
Pasienter som presenterer >10 % CD8+-celler i svulsten etter 3 uker og forblir kvalifiserte vil bli inkludert i den andre delen av forsøket, dvs. lymfocyttaktivering.
I denne andre delen vil pasienter få durvalumab 1500 mg Q4W (tilsvarer 20 mg/kg Q4W) IV, kombinert med exemestan (25 mg daglig), i seks måneder.
Den patologiske responsen vil bli kontrollert ved kirurgi.
|
De første kohortpasientene vil få tremelimumab (3 mg/kg, enkeltinfusjon) som immuntiltrekkende midler kombinert med exemestan (25 mg daglig).
Andre navn:
Durvalumab (lymfocyttaktivering) vil bli administrert i en dose på 1500 mg Q4W (tilsvarer 20 mg/kg Q4W) IV, kombinert med exemestan (25 mg daglig), i seks måneder
Andre navn:
Etter tre uker (+/- 3 dager) med immun-attraherende midler, vil en tumorbiopsi bli utført.
Pasienter som presenterer >10 % CD8+ celler i svulsten etter 3 uker vil få Durvalumab
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
patologisk fullstendig respons
Tidsramme: ved operasjonstidspunktet
|
Respons ved operasjon
|
ved operasjonstidspunktet
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall CD8+ T-celler
Tidsramme: ved biopsi (3 uker)
|
undersøkelse ved biopsi og sammenligning mellom biopsi- og baseline-biopsirater
|
ved biopsi (3 uker)
|
|
Klinisk respons
Tidsramme: etter 6 måneder med Durvalumab
|
Klinisk eksamen
|
etter 6 måneder med Durvalumab
|
|
Vurdering av Ki67
Tidsramme: ved operasjonen
|
mål på Ki67
|
ved operasjonen
|
|
Toksisiteter
Tidsramme: 1 år og 8 måneder
|
Vanlige terminologikriterier for uønskede hendelser (CTC-AE) v4.03
|
1 år og 8 måneder
|
|
Prediktiv verdi av mutasjonsbelastning for effekt av Durvalumab
Tidsramme: på baseline biopsi og blodprøver
|
exome-sekvensering på basislinjeprøver
|
på baseline biopsi og blodprøver
|
|
Prediktiv verdi av PDL1-ekspresjon for effekten av Durvalumab
Tidsramme: på baseline biopsi og biopsi ved 3 uker
|
korreler immuninfiltratintensiteten med andelen tumorceller som uttrykker PD-L1 ved Ventana SP263-analyse
|
på baseline biopsi og biopsi ved 3 uker
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Fabrice Andre, Prof, Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- UC-0140/1606
- UCBG-105 (Annen identifikator: UNICANCER)
- BIG 16-01 (Annen identifikator: BIG)
- 2016-000764-42 (EudraCT-nummer)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .