Дурвалумаб и эндокринная терапия при ER+/Her2- раке молочной железы после инфильтрации CD8+ Эффективное воздействие иммуноаттрактанта (ULTIMATE)
Испытание фазы II по тестированию дурвалумаба в сочетании с эндокринной терапией у пациентов с раком молочной железы ER+/Her2-, которым показана неоадъювантная эндокринная терапия и у которых наблюдается инфильтрация CD8+ Т-лимфоцитов после 4-6 недель воздействия иммуноаттрактанта
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Исследование проводится в 2 части:
Часть 1: притяжение лимфоцитов. После фазы скрининга пациент будет получать иммуно-аттрактант в сочетании с экземестаном в течение шести недель.
По мере добавления иммунных аттрактантов в ходе исследования они будут появляться в качестве последующих приложений в полном протоколе.
В этом дизайне можно последовательно тестировать до 4 когорт, пока не будет пролечено до 240 поддающихся оценке пациентов.
Первая группа пациентов будет получать тремелимумаб (3 мг/кг, однократная инфузия) в сочетании с экземестаном (25 мг в день). В каждой когорте промежуточный анализ будет проводиться после 30 пациентов, чтобы потенциально остановить когорту (если менее чем у 25% пациентов в опухоли будет >10% клеток CD8+ через 3 недели). Если все 4 когорты будут закрыты, а целевое число пациентов в 56 для части 2 не будет достигнуто, будут набраны дополнительные пациенты и назначено лечение с использованием наиболее эффективного иммуноаттрактанта на основе результатов части I. С того момента, как 56 пациентов будут включены в часть 2, в часть 1 больше не будут внесены пациенты.
Через три недели (+/- 3 дня) будет сделана биопсия опухоли. Пациенты, у которых >10% CD8+ клеток в опухоли через 3 недели и остаются подходящими, будут включены во вторую часть исследования (пациенты, у которых нет CD8+ Т-клеток в 3-недельной биопсии, будут лечиться по выбору исследователя). .
Часть 2: активация лимфоцитов (лечение против PD1) Через четыре-шесть недель после начала иммуноаттрактантов пациенты, имеющие > 10% клеток CD8+ в опухоли, будут получать дурвалумаб в дозе 1500 мг каждые 4 недели (эквивалентно 20 мг/кг каждые 4 недели) внутривенно в сочетании с экземестан (25 мг в день) в течение шести месяцев.
Часть 2 будет состоять из двух шагов. На первом этапе мы включим 23 пациента. Если у этих 23 пациентов наблюдаются 2 или более патологических полных ответа, часть 2 перейдет к шагу 2. В этап 2 будут включены 33 дополнительных пациента.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Badalona, Испания
- Ico Badalona
-
Barcelona, Испания
- Hospital Clinic Barcelona
-
Barcelona, Испания
- HU Vall Hebron
-
Lleida, Испания
- HU Arnau de Vilanova
-
Madrid, Испания
- CIO Clara Campal
-
Madrid, Испания
- HU Ramón y Cajal
-
Valencia, Испания
- Hospital Clínico Universitario de Valencia
-
-
-
-
-
Bayonne, Франция, 64109
- Centre Hospitalier Côte Basque
-
Bordeaux, Франция, 33000
- Institut Bergonie
-
Caen, Франция
- Centre François Baclesse
-
Cahors, Франция, 46000
- Centre Hospitalier de Cahors
-
Cholet, Франция, 49300
- Centre Hospitalier de CHOLET
-
Dijon, Франция, 21000
- Centre George François Leclerc
-
Grenoble, Франция, 38028
- Institut Daniel Hollard Groupe Hôspitalier
-
Lille, Франция, 59020
- Centre Oscar Lambret
-
Limoges, Франция, 87042
- CHU Limoges
-
Lorient, Франция, 56100
- Centre Hospitalier Bretagne Sud
-
Lyon, Франция, 69008
- Centre Léon Bérard
-
Marseille, Франция, 13009
- Institut Paoli Calmettes
-
Paris, Франция, 75010
- Hopital Saint Louis APHP
-
Paris, Франция, 75005
- Institut Curie Site Paris
-
Perpignan, Франция, 66000
- Centre Hospitalier Perpignan
-
Reims, Франция, 51726
- Institut Jean Godinot
-
Saint Cloud, Франция, 92210
- Institut Curie Hôpital René Huguenin
-
Strasbourg, Франция, 67065
- Centre Paul Strauss
-
Toulouse, Франция, 31059
- Institut Claudius Regaud
-
Tours, Франция, 37044
- CHU Bretonneau - Centre Henry Kaplan
-
Villejuif, Франция, 94800
- Gustave Roussy
-
-
-
-
-
Gothenburg, Швеция
- Sahlgrenska University Hospital
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
Возраст ≥18 лет в постменопаузе в соответствии с одним из следующих критериев:
- Возраст >60 лет
- Или двусторонняя овариэктомия
- Или возраст ≤60 лет, с маткой и аменореей более 12 месяцев и ФСГ и эстрадиолом в постменопаузальном диапазоне.
- Или Возраст ≤60, без матки и ФСГ и эстрадиола в постменопаузальном диапазоне
Гистологически подтвержденный инвазивный рак молочной железы, подходящий для неоадъювантной эндокринной терапии в соответствии с междисциплинарным советом по опухолям.
Примечание. Допускаются многоцентровые/мультифокальные опухоли, если все они имеют одинаковые характеристики.
- cT2-T4, любой N; cT2 подходят, только если клинический размер опухоли >3 см
- Без метастатического поражения, М0 (согласно клинической стадии)
- Пациенты с просветом А ER-положительны по данным иммуногистохимии (IHC) в соответствии со следующими критериями (локальная оценка): степень I или II И ER-положительны (≥60%) И Ki67 <20%
- Her2-отрицательный по IHC (оценка 0 или 1+) и/или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH)/хромогенной гибридизации in situ (CISH) отрицательный согласно местной оценке
- Инфильтрация CD8+ T-клеток, определяемая как > 10% клеток, окрашенных моноклональными антителами против CD8 с помощью IHC при 3-недельной биопсии (применимо только для включения в часть 2)
- Доступные образцы опухоли из исходной биопсии
- Статус эффективности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)/Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 при зачислении
Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:
- Гемоглобин ≥9,0 г/дл
- Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 × 10⁹/л
- Количество тромбоцитов ≥100 × 10⁹/л
- Билирубин сыворотки ≤1,5 × верхняя граница нормы (ВГН). Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера, которые будут допущены после консультации со своим врачом.
- Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 × ВГН
- Адекватная функция почек, определяемая по формуле CKD-EPI (с использованием фактической массы тела)
- Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы и другие пробные процедуры
- Письменное информированное согласие, полученное до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки
Критерий исключения:
- Воспалительный рак молочной железы
- Отсутствие предшествующего воздействия иммуноопосредованной терапии, включая, помимо прочего, другие антитела против CTLA-4, анти-PD-1, анти-PD-L1 и против лиганда запрограммированной гибели клеток 2 (анти-PD-L2) , за исключением терапевтических противоопухолевых вакцин
- Любая одновременная химиотерапия, исследуемый продукт (IP), биологическая терапия для лечения рака
- Предшествующее лучевое лечение более 30% костного мозга;
- Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до введения первой дозы
- История аллогенной трансплантации органов
Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит, за исключением дивертикулеза, глютеновая болезнь или другие серьезные желудочно-кишечные хронические состояния, связанные с диареей), системная красная волчанка, синдром саркоидоза или Синдром Вегенера (гранулематоз с полиангиитом), болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др. в течение последних 3 лет до начала лечения. Исключениями из этого критерия являются:
- Пациенты с витилиго или алопецией
- Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные после заместительной гормональной терапии или с псориазом, не требующие системного лечения
- Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого продукта или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования, включая текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую артериальную гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальную заболевание легких или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск побочных эффектов от исследуемых продуктов или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие
- Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений по формуле Фридериции (QTcF) ≥470 мс
- История активного первичного иммунодефицита
- Известный анамнез активного туберкулеза
- Активная инфекция, включая гепатит В, гепатит С или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы. Исключениями из этого критерия являются:
- Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
- Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
- Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения.
Примечание: пациенты, если они включены, не должны получать живую вакцину во время исследования и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
- Известная аллергия или гиперчувствительность к любому лекарственному средству, используемому в исследовании, или любому вспомогательному веществу.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Иммунный аттрактант/активация лимфоцитов
После фазы скрининга пациент будет получать иммуно-аттрактант в сочетании с экземестаном в течение шести недель.
Через три недели (+/- 3 дня) будет сделана биопсия опухоли.
Пациенты, у которых в опухоли обнаруживается >10% клеток CD8+ через 3 недели и которые остаются подходящими, будут включены во вторую часть исследования, т.е. активацию лимфоцитов.
Во второй части пациенты будут получать дурвалумаб в дозе 1500 мг каждые 4 недели (эквивалентно 20 мг/кг каждые 4 недели) внутривенно в сочетании с экземестаном (25 мг в день) в течение шести месяцев.
Патологический ответ будет проверен хирургическим путем.
|
Пациенты первой когорты будут получать тремелимумаб (3 мг/кг, однократная инфузия) в качестве иммунных аттрактантов в сочетании с экземестаном (25 мг в день).
Другие имена:
Дурвалумаб (активация лимфоцитов) будет вводиться в дозе 1500 мг каждые 4 недели (эквивалентно 20 мг/кг каждые 4 недели) внутривенно в сочетании с экземестаном (25 мг в день) в течение шести месяцев.
Другие имена:
Через три недели (+/- 3 дня) приема иммунных аттрактантов будет сделана биопсия опухоли.
Пациенты, у которых >10% клеток CD8+ в опухоли через 3 недели, получат дурвалумаб.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
патологический полный ответ
Временное ограничение: во время операции
|
Ответ во время операции
|
во время операции
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество CD8+ Т-клеток
Временное ограничение: при биопсии (3 недели)
|
исследование при биопсии и сравнение между показателями биопсии и базовой биопсии
|
при биопсии (3 недели)
|
|
Клинический ответ
Временное ограничение: через 6 месяцев дурвалумаба
|
Клинический осмотр
|
через 6 месяцев дурвалумаба
|
|
Оценка Ki67
Временное ограничение: в хирургии
|
мера Ki67
|
в хирургии
|
|
Токсичность
Временное ограничение: 1 год и 8 месяцев
|
Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTC-AE) v4.03
|
1 год и 8 месяцев
|
|
Прогностическое значение мутационной нагрузки для эффективности дурвалумаба
Временное ограничение: на исходной биопсии и образцах крови
|
секвенирование экзома на исходных образцах
|
на исходной биопсии и образцах крови
|
|
Прогностическое значение экспрессии PDL1 для эффективности дурвалумаба
Временное ограничение: исходная биопсия и биопсия через 3 недели
|
коррелировать интенсивность иммунного инфильтрата с долей опухолевых клеток, экспрессирующих PD-L1, с помощью анализа Ventana SP263
|
исходная биопсия и биопсия через 3 недели
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Fabrice Andre, Prof, Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- UC-0140/1606
- UCBG-105 (Другой идентификатор: UNICANCER)
- BIG 16-01 (Другой идентификатор: BIG)
- 2016-000764-42 (Номер EudraCT)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .