Durvalumab och endokrin terapi vid ER+/Her2- Bröstcancer efter CD8+-infiltration Effektiv immunattraherande exponering (ULTIMATE)
En fas II-studie som testar Durvalumab kombinerat med endokrin terapi hos patienter med ER+/Her2-bröstcancer som är kvalificerade för neoadjuvant endokrin terapi och som presenterar CD8+ T-cellsinfiltration efter 4-6 veckors exponering för immunattraktiva medel
Studieöversikt
Status
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Studien genomförs i 2 delar:
Del 1: Lymfocytattraktion. Efter screeningfasen får patienten immunattraherande medel i kombination med exemestan i sex veckor.
Eftersom immunattraherande medel läggs till under studiens gång, kommer de att visas som efterföljande bilagor i det fullständiga protokollet.
Upp till 4 kohorter kan testas sekventiellt i denna design tills upp till 240 utvärderbara patienter har behandlats.
Den första kohorten av patienter kommer att få tremelimumab (3 mg/kg, enstaka infusion) kombinerat med exemestan (25 mg dagligen). I varje kohort kommer en interimsanalys att utföras efter 30 patienter för att potentiellt stoppa kohorten (om mindre än 25 % av patienterna har >10 % CD8+-celler i tumören efter 3 veckor). Om alla 4 kohorter stängs och målet på 56 patienter för del 2 inte har uppnåtts, kommer ytterligare patienter att rekryteras och behandlas med den bäst presterande immunattraherande behandlingen baserat på del I-resultaten. Från det att 56 patienter ingår i del 2 kommer inga fler patienter att läggas in i del 1.
Efter tre veckor (+/- 3 dagar) kommer en tumörbiopsi att göras. Patienter som presenterar >10 % CD8+-celler i tumören efter 3 veckor och förblir berättigade kommer att inkluderas i den andra delen av studien (patienter som inte presenterar CD8+ T-celler på 3-veckorsbiopsien kommer att behandlas enligt utredarens val) .
Del 2: lymfocytaktivering (anti-PD1-behandling) Fyra till sex veckor efter immunattraherande start kommer patienter med >10 % CD8+-celler i tumören att få durvalumab 1500 mg Q4W (motsvarande 20 mg/kg Q4W) IV, kombinerat med exemestan (25 mg dagligen), i sex månader.
Del 2 kommer att innehålla två steg. I det första steget kommer vi att inkludera 23 patienter. Om 2 eller fler patologiska fullständiga svar observeras hos dessa 23 patienter, kommer del 2 att flyttas till steg 2. 33 ytterligare patienter kommer att inkluderas i steg 2.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Bayonne, Frankrike, 64109
- Centre Hospitalier Côte Basque
-
Bordeaux, Frankrike, 33000
- Institut Bergonie
-
Caen, Frankrike
- Centre François Baclesse
-
Cahors, Frankrike, 46000
- Centre Hospitalier de Cahors
-
Cholet, Frankrike, 49300
- Centre Hospitalier de CHOLET
-
Dijon, Frankrike, 21000
- Centre George François Leclerc
-
Grenoble, Frankrike, 38028
- Institut Daniel Hollard Groupe Hôspitalier
-
Lille, Frankrike, 59020
- Centre Oscar Lambret
-
Limoges, Frankrike, 87042
- CHU Limoges
-
Lorient, Frankrike, 56100
- Centre Hospitalier Bretagne Sud
-
Lyon, Frankrike, 69008
- Centre Léon Bérard
-
Marseille, Frankrike, 13009
- Institut Paoli Calmettes
-
Paris, Frankrike, 75010
- Hopital Saint Louis APHP
-
Paris, Frankrike, 75005
- Institut Curie Site Paris
-
Perpignan, Frankrike, 66000
- Centre Hospitalier Perpignan
-
Reims, Frankrike, 51726
- Institut Jean Godinot
-
Saint Cloud, Frankrike, 92210
- Institut Curie Hôpital René Huguenin
-
Strasbourg, Frankrike, 67065
- Centre Paul Strauss
-
Toulouse, Frankrike, 31059
- Institut Claudius Regaud
-
Tours, Frankrike, 37044
- CHU Bretonneau - Centre Henry Kaplan
-
Villejuif, Frankrike, 94800
- Gustave Roussy
-
-
-
-
-
Badalona, Spanien
- Ico Badalona
-
Barcelona, Spanien
- Hospital Clinic Barcelona
-
Barcelona, Spanien
- HU Vall Hebron
-
Lleida, Spanien
- HU Arnau de Vilanova
-
Madrid, Spanien
- CIO Clara Campal
-
Madrid, Spanien
- HU Ramón y Cajal
-
Valencia, Spanien
- Hospital Clínico Universitario de Valencia
-
-
-
-
-
Gothenburg, Sverige
- Sahlgrenska University Hospital
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
Ålder ≥18 år efter klimakteriet enligt något av följande kriterier:
- Ålder >60 år
- Eller bilateral ovariektomi
- Eller Ålder ≤60, med en livmoder och med amenorré på mer än 12 månader och FSH och östradiol i postmenopausalt intervall
- Eller Ålder ≤60, utan livmoder och FSH och östradiol i postmenopausalt område
Histologiskt bevisad invasiv bröstcancer kvalificerad för neoadjuvant endokrin terapi enligt multidisciplinär tumörnämnd.
Obs: Multicentriska/multifokala tumörer är tillåtna om alla delar samma egenskaper
- cT2-T4, vilket som helst N; cT2 är endast berättigade om den kliniska tumörstorleken är >3 cm
- Ej metastaserande, M0 (enligt klinisk stadieindelning)
- Luminal A-patienter ER-positiva genom immunhistokemi (IHC) enligt följande kriterier (lokal bedömning): Grad I eller II OCH ER-positiva (≥60%) OCH Ki67 <20%
- Her2-negativ av IHC (poäng 0 eller 1+) och/eller fluorescerande in situ hybridisering (FISH)/kromogen in situ hybridisering (CISH) negativ enligt lokal bedömning
- CD8+ T-cellsinfiltration definierad som >10 % celler färgade med anti-CD8 monoklonal antikropp av IHC vid 3-veckors biopsi (gäller endast för inkludering i del 2)
- Tillgängliga tumörprover från baslinjebiopsi
- Världshälsoorganisationen (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1 vid inskrivning
Tillräcklig organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:
- Hemoglobin ≥9,0 g/dL
- Absolut neutrofilantal ≥1,5 × 10⁹/L
- Trombocytantal ≥100 × 10⁹/L
- Serumbilirubin ≤1,5 × övre normalgräns (ULN). Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom, som kommer att tillåtas i samråd med sin läkare
- Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤2,5 × ULN
- Tillräcklig njurfunktion som bestäms av CKD-EPI-formeln (med faktisk kroppsvikt)
- Vilja och förmåga att följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra prövningsprocedurer
- Skriftligt informerat samtycke som erhållits innan några protokollrelaterade procedurer utfördes, inklusive screeningutvärderingar
Exklusions kriterier:
- Inflammatorisk bröstcancer
- Ingen tidigare exponering för immunmedierad terapi inklusive, men inte begränsat till, andra anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 och anti-programmerad celldödsligand 2 (anti-PD-L2) antikroppar , exklusive terapeutiska anticancervacciner
- Eventuell samtidig kemoterapi, undersökningsprodukt (IP), biologisk terapi för cancerbehandling
- Tidigare strålbehandling till mer än 30 % av benmärgen;
- Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen
- Historik om allogen organtransplantation
Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit med undantag av divertikulos, celiaki eller andra allvarliga gastrointestinala kroniska tillstånd associerade med diarré), systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom, Wegeners syndrom (granulomatos med polyangiit), Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc under de senaste 3 åren före behandlingsstart. Följande är undantag från detta kriterium:
- Patienter med vitiligo eller alopeci
- Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto-syndrom) stabila på hormonersättning eller psoriasis som inte kräver systemisk behandling
- Varje tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle störa utvärderingen av undersökningsprodukten eller tolkningen av patientsäkerheten eller studieresultat, inklusive pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav, avsevärt öka risken för biverkningar från prövningsprodukter, eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke
- Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms
- Historik med aktiv primär immunbrist
- Känd historia av aktiv tuberkulos
- Aktiv infektion inklusive hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV)
Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen. Följande är undantag från detta kriterium:
- Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
- Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte överstiger 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
- Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)
Mottagande av levande, försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP.
Obs: Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin under studien och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP
- Känd allergi eller överkänslighet mot något läkemedel som används i prövningen eller något hjälpämne
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Immunattraherande/lymfocytaktivering
Efter screeningfasen får patienten immunattraherande medel i kombination med exemestan i sex veckor.
Efter tre veckor (+/- 3 dagar) kommer en tumörbiopsi att göras.
Patienter som presenterar >10 % CD8+-celler i tumören efter 3 veckor och förblir berättigade kommer att inkluderas i den andra delen av studien, dvs lymfocytaktivering.
I denna andra del kommer patienter att få durvalumab 1500 mg Q4W (motsvarande 20 mg/kg Q4W) IV, kombinerat med exemestan (25 mg dagligen), under sex månader.
Det patologiska svaret kommer att kontrolleras genom operation.
|
De första kohortpatienterna kommer att få tremelimumab (3 mg/kg, enstaka infusion) som immunattraherande medel i kombination med exemestan (25 mg dagligen).
Andra namn:
Durvalumab (lymfocytaktivering) kommer att administreras i en dos av 1500 mg Q4W (motsvarande 20 mg/kg Q4W) IV, kombinerat med exemestan (25 mg dagligen), i sex månader
Andra namn:
Efter tre veckor (+/- 3 dagar) av immunattraherande medel kommer en tumörbiopsi att göras.
Patienter som presenterar >10 % CD8+-celler i tumören efter 3 veckor kommer att få Durvalumab
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
patologiskt fullständigt svar
Tidsram: vid operationstillfället
|
Svar vid operation
|
vid operationstillfället
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Antal CD8+ T-celler
Tidsram: vid biopsi (3 veckor)
|
undersökning vid biopsi och jämförelse mellan biopsi- och baslinjebiopsifrekvenser
|
vid biopsi (3 veckor)
|
|
Klinisk respons
Tidsram: efter 6 månader med Durvalumab
|
Klinisk undersökning
|
efter 6 månader med Durvalumab
|
|
Bedömning av Ki67
Tidsram: vid operationen
|
mått på Ki67
|
vid operationen
|
|
Toxiciteter
Tidsram: 1 år och 8 månader
|
Gemensamma terminologikriterier för biverkningar (CTC-AE) v4.03
|
1 år och 8 månader
|
|
Prediktivt värde av mutationsbelastning för effektiviteten av Durvalumab
Tidsram: på baslinjebiopsi och blodprover
|
exomsekvensering på baslinjeprover
|
på baslinjebiopsi och blodprover
|
|
Prediktivt värde av PDL1-uttryck för effektiviteten av Durvalumab
Tidsram: på baslinjebiopsi och biopsi vid 3 veckor
|
korrelera immuninfiltratintensiteten med andelen tumörceller som uttrycker PD-L1 med Ventana SP263-analys
|
på baslinjebiopsi och biopsi vid 3 veckor
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Fabrice Andre, Prof, Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- UC-0140/1606
- UCBG-105 (Annan identifierare: UNICANCER)
- BIG 16-01 (Annan identifierare: BIG)
- 2016-000764-42 (EudraCT-nummer)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .