Durvalumab en endocriene therapie bij ER+/Her2-borstkanker na CD8+-infiltratie Effectieve immuun-lokstofblootstelling (ULTIMATE)
Een fase II-onderzoek waarin Durvalumab wordt getest in combinatie met endocriene therapie bij patiënten met ER+/Her2-borstkanker die in aanmerking komen voor neoadjuvante endocriene therapie en die CD8+ T-celinfiltratie vertonen na 4-6 weken blootstelling aan immuunlokstof
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Het onderzoek wordt uitgevoerd in 2 delen:
Deel 1: aantrekking van lymfocyten. Na de screeningsfase krijgt de patiënt gedurende zes weken immuno-attractant gecombineerd met exemestaan.
Naarmate er in de loop van het onderzoek immuun-lokstoffen worden toegevoegd, zullen deze als volgende bijlagen in het volledige protocol verschijnen.
In dit ontwerp kunnen maximaal 4 cohorten achtereenvolgens worden getest totdat maximaal 240 evalueerbare patiënten zijn behandeld.
Het eerste cohort patiënten zal tremelimumab (3 mg/kg, eenmalige infusie) krijgen in combinatie met exemestaan (25 mg per dag). In elk cohort zal na 30 patiënten een tussentijdse analyse worden uitgevoerd om het cohort mogelijk te stoppen (indien minder dan 25% van de patiënten na 3 weken >10% CD8+-cellen in de tumor vertoont). Als alle 4 de cohorten zijn gesloten en het streefaantal van 56 patiënten voor deel 2 niet is bereikt, zullen extra patiënten worden geworven en behandeld met de best presterende immuunaantrekkende behandeling op basis van de resultaten van deel I. Vanaf het moment dat er 56 patiënten in deel 2 zijn opgenomen, worden er geen patiënten meer in deel 1 opgenomen.
Na drie weken (+/- 3 dagen) wordt een tumorbiopsie uitgevoerd. Patiënten die na 3 weken >10% CD8+-cellen in de tumor vertonen en in aanmerking blijven komen, zullen worden opgenomen in het tweede deel van de studie (patiënten die geen CD8+ T-cellen vertonen op de 3 weken durende biopsie zullen worden behandeld naar keuze van de onderzoeker) .
Deel 2: activering van lymfocyten (anti-PD1-behandeling) Vier tot zes weken na de start van het immuunsysteem krijgen patiënten met >10% CD8+-cellen in de tumor durvalumab 1500 mg Q4W (overeenkomend met 20 mg/kg Q4W) IV, gecombineerd met exemestaan (25 mg per dag), gedurende zes maanden.
Deel 2 omvat twee stappen. In de eerste stap nemen we 23 patiënten op. Als bij deze 23 patiënten 2 of meer pathologische complete responsen worden waargenomen, gaat deel 2 door naar stap 2. 33 extra patiënten worden opgenomen in stap 2.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Bayonne, Frankrijk, 64109
- Centre Hospitalier Côte Basque
-
Bordeaux, Frankrijk, 33000
- Institut Bergonie
-
Caen, Frankrijk
- Centre Francois Baclesse
-
Cahors, Frankrijk, 46000
- Centre Hospitalier de Cahors
-
Cholet, Frankrijk, 49300
- Centre Hospitalier de Cholet
-
Dijon, Frankrijk, 21000
- Centre George François Leclerc
-
Grenoble, Frankrijk, 38028
- Institut Daniel Hollard Groupe Hôspitalier
-
Lille, Frankrijk, 59020
- Centre Oscar Lambret
-
Limoges, Frankrijk, 87042
- Chu Limoges
-
Lorient, Frankrijk, 56100
- Centre Hospitalier Bretagne Sud
-
Lyon, Frankrijk, 69008
- Centre Leon Berard
-
Marseille, Frankrijk, 13009
- Institut Paoli Calmettes
-
Paris, Frankrijk, 75010
- Hopital Saint Louis APHP
-
Paris, Frankrijk, 75005
- Institut Curie Site Paris
-
Perpignan, Frankrijk, 66000
- Centre Hospitalier Perpignan
-
Reims, Frankrijk, 51726
- Institut Jean Godinot
-
Saint Cloud, Frankrijk, 92210
- Institut Curie Hôpital René Huguenin
-
Strasbourg, Frankrijk, 67065
- Centre Paul Strauss
-
Toulouse, Frankrijk, 31059
- Institut Claudius Regaud
-
Tours, Frankrijk, 37044
- CHU Bretonneau - Centre Henry Kaplan
-
Villejuif, Frankrijk, 94800
- Gustave Roussy
-
-
-
-
-
Badalona, Spanje
- Ico Badalona
-
Barcelona, Spanje
- Hospital Clinic Barcelona
-
Barcelona, Spanje
- HU Vall Hebron
-
Lleida, Spanje
- HU Arnau de Vilanova
-
Madrid, Spanje
- CIO Clara Campal
-
Madrid, Spanje
- HU Ramón y Cajal
-
Valencia, Spanje
- Hospital Clinico Universitario de Valencia
-
-
-
-
-
Gothenburg, Zweden
- Sahlgrenska University Hospital
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Leeftijd ≥18 jaar na de menopauze volgens een van de volgende criteria:
- Leeftijd >60 jaar
- Of bilaterale ovariëctomie
- Of Leeftijd ≤60, met een baarmoeder en een amenorroe van meer dan 12 maanden en FSH en oestradiol in het postmenopauzale bereik
- Of Leeftijd ≤60, zonder baarmoeder en FSH en estradiol in het postmenopauzale bereik
Histologisch bewezen invasieve borstkanker komt in aanmerking voor neoadjuvante endocriene therapie volgens multidisciplinaire tumorcommissie.
Opmerking: Multicentrische/multifocale tumoren zijn toegestaan als ze allemaal dezelfde kenmerken hebben
- cT2-T4, elke N; cT2 komen alleen in aanmerking als de klinische tumorgrootte >3 cm is
- Niet-gemetastaseerd, M0 (volgens klinische stadiëring)
- Luminal A-patiënten ER-positief door immunohistochemie (IHC) volgens de volgende criteria (lokale beoordeling): Graad I of II EN ER-positief (≥60%) EN Ki67 <20%
- Her2-negatief door IHC (score 0 of 1+) en/of fluorescerende in situ hybridisatie (FISH)/chromogene in situ hybridisatie (CISH) negatief volgens lokale beoordeling
- CD8+ T-celinfiltratie gedefinieerd als >10% cellen gekleurd met anti-CD8 monoklonaal antilichaam door IHC bij de 3 weken durende biopsie (alleen van toepassing voor opname in deel 2)
- Beschikbare tumormonsters van basisbiopsie
- Prestatiestatus van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 of 1 bij inschrijving
Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:
- Hemoglobine ≥9,0 g/dl
- Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 × 10⁹/L
- Aantal bloedplaatjes ≥100 × 10⁹/L
- Serumbilirubine ≤1,5 × bovengrens van normaal (ULN). Dit geldt niet voor patiënten met bevestigd syndroom van Gilbert, die in overleg met hun arts worden toegelaten
- Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN
- Adequate nierfunctie zoals bepaald door CKD-EPI-formule (op basis van het werkelijke lichaamsgewicht)
- Bereidheid en vermogen om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere proefprocedures
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties
Uitsluitingscriteria:
- Inflammatoire borstkanker
- Geen eerdere blootstelling aan immuungemedieerde therapie inclusief, maar niet beperkt tot, andere anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, en anti-geprogrammeerde celdood ligand 2 (anti-PD-L2) antilichamen , met uitzondering van therapeutische vaccins tegen kanker
- Elke gelijktijdige chemotherapie, onderzoeksproduct (IP), biologische therapie voor de behandeling van kanker
- Eerdere radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg;
- Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
- Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie
Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. Colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis met uitzondering van diverticulose, coeliakie of andere ernstige gastro-intestinale chronische aandoeningen geassocieerd met diarree), systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of Syndroom van Wegener (granulomatose met polyangiitis), de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz. in de afgelopen 3 jaar voorafgaand aan de start van de behandeling. Uitzonderingen op dit criterium zijn:
- Patiënten met vitiligo of alopecia
- Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. als gevolg van het Hashimoto-syndroom), stabiel op hormoonvervanging of psoriasis die geen systemische behandeling nodig heeft
- Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van het onderzoeksproduct of de interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou verstoren, inclusief aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, het risico op bijwerkingen van onderzoeksproducten aanzienlijk zou verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zou brengen
- Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Fridericia (QTcF) ≥470 ms
- Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie
- Bekende geschiedenis van actieve tuberculose
- Actieve infectie waaronder hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
Huidig of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis. Uitzonderingen op dit criterium zijn:
- Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
- Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of het equivalent daarvan per dag
- Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
Ontvangst van levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP.
Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen tijdens het onderzoek en tot 30 dagen na de laatste dosis IP geen levend vaccin krijgen.
- Bekende allergie of overgevoeligheid voor een geneesmiddel dat in het onderzoek is gebruikt of voor een hulpstof
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Activering van immuun-lokstof/lymfocyten
Na de screeningsfase krijgt de patiënt gedurende zes weken immuno-attractant gecombineerd met exemestaan.
Na drie weken (+/- 3 dagen) wordt een tumorbiopsie uitgevoerd.
Patiënten die na 3 weken >10% CD8+-cellen in de tumor vertonen en in aanmerking blijven komen, zullen worden opgenomen in het tweede deel van de studie, d.w.z. de activering van lymfocyten.
In dit tweede deel krijgen de patiënten gedurende zes maanden durvalumab 1500 mg Q4W (equivalent aan 20 mg/kg Q4W) IV, gecombineerd met exemestaan (25 mg per dag).
De pathologische reactie zal operatief worden gecontroleerd.
|
De eerste cohortpatiënten krijgen tremelimumab (3 mg/kg, enkelvoudige infusie) als immuunaantrekkende middelen in combinatie met exemestaan (25 mg per dag).
Andere namen:
Durvalumab (lymfocytenactivering) zal worden toegediend in een dosis van 1500 mg Q4W (overeenkomend met 20 mg/kg Q4W) IV, gecombineerd met exemestaan (25 mg per dag), gedurende zes maanden
Andere namen:
Na drie weken (+/- 3 dagen) immuunlokkers zal een tumorbiopsie worden gedaan.
Patiënten die na 3 weken >10% CD8+ cellen in de tumor vertonen, krijgen Durvalumab
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
pathologische volledige respons
Tijdsspanne: op het moment van de operatie
|
Reactie bij operatie
|
op het moment van de operatie
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal CD8+ T-cellen
Tijdsspanne: bij biopsie (3 weken)
|
onderzoek bij biopsie en vergelijking tussen biopsie en baseline biopsiepercentages
|
bij biopsie (3 weken)
|
|
Klinische reactie
Tijdsspanne: na 6 maanden Durvalumab
|
Klinisch examen
|
na 6 maanden Durvalumab
|
|
Beoordeling van Ki67
Tijdsspanne: bij een operatie
|
maat van Ki67
|
bij een operatie
|
|
Toxiciteiten
Tijdsspanne: 1 jaar en 8 maanden
|
Gemeenschappelijke terminologiecriteria voor bijwerkingen (CTC-AE) v4.03
|
1 jaar en 8 maanden
|
|
Voorspellende waarde van mutatiebelasting voor werkzaamheid van Durvalumab
Tijdsspanne: op baseline biopsie en bloedmonsters
|
exome-sequencing op basislijnmonsters
|
op baseline biopsie en bloedmonsters
|
|
Voorspellende waarde van PDL1-expressie voor de werkzaamheid van Durvalumab
Tijdsspanne: op baseline biopsie en biopsie na 3 weken
|
correleer de intensiteit van het immuunsysteeminfiltraat met het aandeel tumorcellen dat PD-L1 tot expressie brengt door de Ventana SP263-assay
|
op baseline biopsie en biopsie na 3 weken
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Fabrice Andre, Prof, Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- UC-0140/1606
- UCBG-105 (Andere identificatie: UNICANCER)
- BIG 16-01 (Andere identificatie: BIG)
- 2016-000764-42 (EudraCT-nummer)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .