Durvalumabe e Terapia Endócrina em Câncer de Mama ER+/Her2- Após Infiltração de CD8+ Exposição Imunoatraente Eficaz (ULTIMATE)
Um estudo de fase II testando Durvalumabe combinado com terapia endócrina em pacientes com câncer de mama ER+/Her2- elegíveis para terapia endócrina neoadjuvante e que apresentam infiltração de células T CD8+ após 4-6 semanas de exposição ao imunoatraente
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O estudo é realizado em 2 partes:
Parte 1: atração de linfócitos. Após a fase de triagem, o paciente receberá imunoatraente combinado com exemestano por seis semanas.
À medida que os atrativos imunológicos são adicionados ao longo do estudo, eles aparecerão como apêndices subsequentes no protocolo completo.
Até 4 coortes podem ser testadas sequencialmente neste projeto até que até 240 pacientes avaliáveis tenham sido tratados.
A primeira coorte de pacientes receberá tremelimumabe (3 mg/kg, infusão única) combinado com exemestano (25 mg diários). Em cada coorte, uma análise interina será realizada após 30 pacientes para potencialmente interromper a coorte (se menos de 25% dos pacientes apresentarem> 10% de células CD8+ no tumor após 3 semanas). Se todas as 4 coortes forem fechadas e o número alvo de 56 pacientes para a parte 2 não tiver sido atingido, pacientes adicionais serão recrutados e tratados com o tratamento de atração imunológica de melhor desempenho com base nos resultados da parte I. A partir do momento em que 56 pacientes forem incluídos na parte 2, nenhum outro paciente será inserido na parte 1.
Após três semanas (+/- 3 dias), será feita uma biópsia do tumor. Os pacientes que apresentarem >10% de células CD8+ no tumor após 3 semanas e permanecerem elegíveis serão incluídos na segunda parte do estudo (os pacientes que não apresentarem células T CD8+ na biópsia de 3 semanas serão tratados à escolha do investigador) .
Parte 2: ativação de linfócitos (tratamento anti-PD1) Quatro a seis semanas após o início do atrativo imunológico, os pacientes com >10% de células CD8+ no tumor receberão durvalumabe 1500 mg Q4W (equivalente a 20 mg/kg Q4W) IV, combinado com exemestano (25 mg ao dia), por seis meses.
A Parte 2 incluirá duas etapas. Na primeira etapa, incluiremos 23 pacientes. Se 2 ou mais respostas patológicas completas forem observadas nesses 23 pacientes, a parte 2 passará para a etapa 2. 33 pacientes adicionais serão incluídos na etapa 2.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Badalona, Espanha
- ICO Badalona
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Barcelona, Espanha
- Hospital Clinic Barcelona
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Barcelona, Espanha
- HU Vall Hebron
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Lleida, Espanha
- HU Arnau de Vilanova
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Madrid, Espanha
- CIO Clara Campal
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Madrid, Espanha
- HU Ramón y Cajal
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Valencia, Espanha
- Hospital Clínico Universitario de Valencia
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Bayonne, França, 64109
- Centre Hospitalier Côte Basque
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Bordeaux, França, 33000
- Institut Bergonie
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Caen, França
- Centre Francois Baclesse
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Cahors, França, 46000
- Centre Hospitalier de Cahors
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Cholet, França, 49300
- Centre Hospitalier de Cholet
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Dijon, França, 21000
- Centre George François Leclerc
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Grenoble, França, 38028
- Institut Daniel Hollard Groupe Hôspitalier
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Lille, França, 59020
- Centre Oscar Lambret
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Limoges, França, 87042
- CHU Limoges
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Lorient, França, 56100
- Centre Hospitalier Bretagne Sud
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Lyon, França, 69008
- Centre Léon Bérard
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Marseille, França, 13009
- Institut Paoli Calmettes
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Paris, França, 75010
- Hopital Saint Louis APHP
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Paris, França, 75005
- Institut Curie Site Paris
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Perpignan, França, 66000
- Centre Hospitalier Perpignan
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Reims, França, 51726
- Institut Jean Godinot
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Saint Cloud, França, 92210
- Institut Curie Hôpital René Huguenin
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Strasbourg, França, 67065
- Centre Paul Strauss
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Toulouse, França, 31059
- Institut Claudius Regaud
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Tours, França, 37044
- CHU Bretonneau - Centre Henry Kaplan
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Villejuif, França, 94800
- Gustave Roussy
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Gothenburg, Suécia
- Sahlgrenska University Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
Idade ≥18 anos pós-menopausa de acordo com um dos seguintes critérios:
- Idade > 60 anos
- Ou Ovariectomia bilateral
- Ou Idade ≤60, com útero e apresentando amenorréia há mais de 12 meses e FSH e estradiol na faixa pós-menopausa
- Ou Idade ≤60, sem útero e FSH e estradiol na faixa pós-menopausa
Câncer de mama invasivo comprovado histologicamente elegível para terapia endócrina neoadjuvante de acordo com o conselho multidisciplinar de tumores.
Nota: Tumores multicêntricos/multifocais são permitidos se todos compartilharem as mesmas características
- cT2-T4, qualquer N; cT2 são elegíveis apenas se o tamanho clínico do tumor for > 3 cm
- Não metastático, M0 (de acordo com estadiamento clínico)
- Pacientes Luminal A ER-positivo por imuno-histoquímica (IHQ) de acordo com os seguintes critérios (avaliação local): Grau I ou II E ER-positivo (≥60%) E Ki67 <20%
- Her2-negativo por IHC (pontuação 0 ou 1+) e/ou hibridização in situ fluorescente (FISH)/hibridação in situ cromogênica (CISH) negativa de acordo com avaliação local
- Infiltração de células T CD8+ definida como >10% de células coradas com anticorpo monoclonal anti-CD8 por IHC na biópsia de 3 semanas (aplicável para inclusão apenas na parte 2)
- Amostras tumorais disponíveis da biópsia inicial
- Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 na inscrição
Função adequada de órgão e medula conforme definido abaixo:
- Hemoglobina ≥9,0 g/dL
- Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 × 10⁹/L
- Contagem de plaquetas ≥100 × 10⁹/L
- Bilirrubina sérica ≤1,5 × limite superior do normal (LSN). Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada, que poderão consultar seu médico
- Alanina aminotransferase (ALT) e Aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 × LSN
- Função renal adequada conforme determinado pela fórmula CKD-EPI (usando o peso corporal real)
- Vontade e capacidade de cumprir consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo
- Consentimento informado por escrito obtido antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
Critério de exclusão:
- Câncer de mama inflamatório
- Nenhuma exposição anterior à terapia imunomediada, incluindo, mas não limitada a, outros anticorpos anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-ligante de morte celular programada 2 (anti-PD-L2) , excluindo vacinas anticancerígenas terapêuticas
- Qualquer quimioterapia concomitante, produto experimental (IP), terapia biológica para tratamento de câncer
- Tratamento prévio de Radioterapia em mais de 30% da medula óssea;
- Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose
- Histórico de transplante alogênico de órgãos
Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite com exceção de diverticulose, doença celíaca ou outras condições crônicas gastrointestinais graves associadas a diarreia), lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou Síndrome de Wegener (granulomatose com poliangeíte), doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc., nos últimos 3 anos antes do início do tratamento. As seguintes são exceções a este critério:
- Pacientes com vitiligo ou alopecia
- Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estável em reposição hormonal ou psoríase que não requer tratamento sistêmico
- Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do produto experimental ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo, incluindo infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, intersticial doença pulmonar ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em eventos adversos de produtos em investigação ou comprometeriam a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito
- Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms
- História de imunodeficiência primária ativa
- História conhecida de tuberculose ativa
- Infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV)
Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 14 dias antes da primeira dose. As seguintes são exceções a este critério:
- Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
- Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
- Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP.
Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva durante o estudo e até 30 dias após a última dose de IP
- Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer medicamento utilizado no ensaio ou a qualquer excipiente
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Imunoatrativo/ativação de linfócitos
Após a fase de triagem, o paciente receberá imunoatraente combinado com exemestano por seis semanas.
Após três semanas (+/- 3 dias), será feita uma biópsia do tumor.
Os pacientes que apresentarem >10% de células CD8+ no tumor após 3 semanas e permanecerem elegíveis serão incluídos na segunda parte do estudo, ou seja, ativação de linfócitos.
Nesta segunda parte, os pacientes receberão durvalumabe 1500 mg Q4W (equivalente a 20 mg/kg Q4W) IV, combinado com exemestano (25 mg diários), por seis meses.
A resposta patológica será verificada por cirurgia.
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Os primeiros pacientes da coorte receberão tremelimumabe (3 mg/kg, infusão única) como imunoatraentes combinados com exemestano (25 mg diários).
Outros nomes:
Durvalumab (ativação de linfócitos) será administrado na dose de 1500 mg Q4W (equivalente a 20 mg/kg Q4W) IV, combinado com exemestano (25 mg diários), por seis meses
Outros nomes:
Após três semanas (+/- 3 dias) de imuno-atrativos, uma biópsia do tumor será feita.
Pacientes que apresentarem >10% de células CD8+ no tumor após 3 semanas receberão o Durvalumabe
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Resposta patológica completa
Prazo: na hora da cirurgia
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Resposta na cirurgia
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na hora da cirurgia
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de células T CD8+
Prazo: na biópsia (3 semanas)
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exame na biópsia e comparação entre as taxas de biópsia e biópsia basal
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na biópsia (3 semanas)
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Resposta clínica
Prazo: após 6 meses de Durvalumabe
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Exame clínico
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após 6 meses de Durvalumabe
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Avaliação do Ki67
Prazo: na cirurgia
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medida de Ki67
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na cirurgia
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Toxicidades
Prazo: 1 ano e 8 meses
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Critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTC-AE) v4.03
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1 ano e 8 meses
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Valor preditivo da carga mutacional para eficácia de Durvalumabe
Prazo: em biópsia de linha de base e amostras de sangue
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sequenciamento de exoma em amostras de linha de base
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em biópsia de linha de base e amostras de sangue
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Valor preditivo da expressão de PDL1 para a eficácia de Durvalumabe
Prazo: na biópsia inicial e biópsia em 3 semanas
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correlacionar a intensidade do infiltrado imunológico com a proporção de células tumorais que expressam PD-L1 pelo ensaio Ventana SP263
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na biópsia inicial e biópsia em 3 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Fabrice Andre, Prof, Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- UC-0140/1606
- UCBG-105 (Outro identificador: UNICANCER)
- BIG 16-01 (Outro identificador: BIG)
- 2016-000764-42 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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