Durvalumab y terapia endocrina en cáncer de mama ER+/Her2- después de exposición eficaz a inmunoatrayentes por infiltración de CD8+ (ULTIMATE)
Un ensayo de fase II que prueba durvalumab combinado con terapia endocrina en pacientes con cáncer de mama ER+/Her2- elegibles para terapia endocrina neoadyuvante y que presentan infiltración de células T CD8+ después de 4 a 6 semanas de exposición al inmunoatrayente
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El estudio se realiza en 2 partes:
Parte 1: atracción de linfocitos. Después de la fase de selección, la paciente recibirá inmunoatrayente combinado con exemestano durante seis semanas.
A medida que se agreguen inmunoatrayentes durante el transcurso del estudio, aparecerán como apéndices posteriores en el protocolo completo.
En este diseño, se pueden probar secuencialmente hasta 4 cohortes hasta que se hayan tratado hasta 240 pacientes evaluables.
La primera cohorte de pacientes recibirá tremelimumab (3 mg/kg, infusión única) combinado con exemestano (25 mg diarios). En cada cohorte, se realizará un análisis intermedio después de 30 pacientes para detener potencialmente la cohorte (si menos del 25 % de los pacientes presenta >10 % de células CD8+ en el tumor después de 3 semanas). Si se cierran las 4 cohortes y no se alcanza el número objetivo de 56 pacientes para la parte 2, se reclutarán pacientes adicionales y se los tratará con el tratamiento inmunoatrayente de mejor rendimiento según los resultados de la parte I. A partir del momento en que se incluyan 56 pacientes en la parte 2, no se ingresarán más pacientes en la parte 1.
Después de tres semanas (+/- 3 días), se realizará una biopsia del tumor. Los pacientes que presenten >10 % de células CD8+ en el tumor después de 3 semanas y sigan siendo elegibles serán incluidos en la segunda parte del ensayo (los pacientes que no presenten células T CD8+ en la biopsia de 3 semanas serán tratados a elección del investigador) .
Parte 2: activación de linfocitos (tratamiento anti-PD1) De cuatro a seis semanas después del inicio del tratamiento con inmunoatrayente, los pacientes que tengan >10 % de células CD8+ en el tumor recibirán 1500 mg de durvalumab Q4W (equivalente a 20 mg/kg Q4W) IV, combinado con exemestano (25 mg diarios), durante seis meses.
La Parte 2 incluirá dos pasos. En el primer paso, incluiremos 23 pacientes. Si se observan 2 o más respuestas patológicas completas en estos 23 pacientes, la parte 2 pasará al paso 2. Se incluirán 33 pacientes adicionales en el paso 2.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Badalona, España
- ICO Badalona
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Barcelona, España
- Hospital Clinic Barcelona
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Barcelona, España
- HU Vall Hebron
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Lleida, España
- HU Arnau de Vilanova
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Madrid, España
- CIO Clara Campal
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Madrid, España
- HU Ramón y Cajal
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Valencia, España
- Hospital Clinico Universitario de Valencia
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Bayonne, Francia, 64109
- Centre Hospitalier Côte Basque
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Bordeaux, Francia, 33000
- Institut Bergonie
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Caen, Francia
- Centre Francois Baclesse
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Cahors, Francia, 46000
- Centre Hospitalier de Cahors
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Cholet, Francia, 49300
- Centre Hospitalier de Cholet
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Dijon, Francia, 21000
- Centre George François Leclerc
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Grenoble, Francia, 38028
- Institut Daniel Hollard Groupe Hôspitalier
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Lille, Francia, 59020
- Centre Oscar Lambret
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Limoges, Francia, 87042
- CHU Limoges
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Lorient, Francia, 56100
- Centre Hospitalier Bretagne Sud
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Lyon, Francia, 69008
- Centre Leon Berard
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Marseille, Francia, 13009
- Institut Paoli Calmettes
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Paris, Francia, 75010
- Hopital Saint Louis APHP
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Paris, Francia, 75005
- Institut Curie Site Paris
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Perpignan, Francia, 66000
- Centre Hospitalier Perpignan
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Reims, Francia, 51726
- Institut Jean Godinot
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Saint Cloud, Francia, 92210
- Institut Curie Hôpital René Huguenin
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Strasbourg, Francia, 67065
- Centre Paul Strauss
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Toulouse, Francia, 31059
- Institut Claudius Regaud
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Tours, Francia, 37044
- CHU Bretonneau - Centre Henry Kaplan
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Villejuif, Francia, 94800
- Gustave Roussy
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Gothenburg, Suecia
- Sahlgrenska University Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
Edad ≥18 años posmenopáusica según uno de los siguientes criterios:
- Edad >60 años
- O Ovariectomía bilateral
- o Edad ≤ 60 años, con útero y presentando amenorrea de más de 12 meses y FSH y estradiol en rango posmenopáusico
- O Edad ≤ 60 años, sin útero y FSH y estradiol en el rango posmenopáusico
Cáncer de mama invasivo histológicamente probado elegible para terapia endocrina neoadyuvante según la junta multidisciplinaria de tumores.
Nota: Se permiten tumores multicéntricos/multifocales si todos comparten las mismas características
- cT2-T4, cualquier N; cT2 son elegibles solo si el tamaño del tumor clínico es > 3 cm
- No metastásico, M0 (según estadificación clínica)
- Pacientes luminales A RE positivos por inmunohistoquímica (IHC) de acuerdo con los siguientes criterios (evaluación local): Grado I o II Y RE positivos (≥60 %) Y Ki67 <20 %
- Her2 negativo por IHC (puntuación 0 o 1+) y/o hibridación in situ fluorescente (FISH)/hibridación in situ cromogénica (CISH) negativa según la evaluación local
- Infiltración de células T CD8+ definida como >10 % de células teñidas con anticuerpo monoclonal anti-CD8 por IHC en la biopsia de 3 semanas (aplicable para su inclusión en la parte 2 únicamente)
- Muestras tumorales disponibles de la biopsia inicial
- Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 en el momento de la inscripción
Función adecuada de órganos y médula como se define a continuación:
- Hemoglobina ≥9,0 g/dL
- Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 10⁹/L
- Recuento de plaquetas ≥100 × 10⁹/L
- Bilirrubina sérica ≤1,5 × límite superior normal (LSN). Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado, a quienes se les permitirá consultar con su médico.
- Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 × LSN
- Función renal adecuada determinada por la fórmula CKD-EPI (utilizando el peso corporal real)
- Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del ensayo.
- Consentimiento informado por escrito obtenido antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
Criterio de exclusión:
- Cáncer de mama inflamatorio
- Sin exposición previa a terapia inmunomediada, incluidos, entre otros, otros anticuerpos anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 y anti-ligando de muerte celular programada 2 (anti-PD-L2) , excluidas las vacunas terapéuticas contra el cáncer
- Cualquier quimioterapia concurrente, producto en investigación (PI), terapia biológica para el tratamiento del cáncer
- Tratamiento previo de Radioterapia a más del 30% de la médula ósea;
- Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis
- Historia del trasplante alogénico de órganos
Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis con la excepción de diverticulosis, enfermedad celíaca u otras afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea), lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o Síndrome de Wegener (granulomatosis con poliangitis), enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc. en los últimos 3 años previos al inicio del tratamiento. Son excepciones a este criterio las siguientes:
- Pacientes con vitíligo o alopecia
- Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estable con reemplazo hormonal o psoriasis que no requiere tratamiento sistémico
- Cualquier condición que, en opinión del investigador, pueda interferir con la evaluación del producto en investigación o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio, incluida la infección en curso o activa, la insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, la hipertensión no controlada, la angina de pecho inestable, la arritmia cardíaca, la enfermedad pulmonar o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir eventos adversos de los productos en investigación o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito
- Intervalo QT medio corregido por frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms
- Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
- Antecedentes conocidos de tuberculosis activa.
- Infección activa que incluye hepatitis B, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis. Son excepciones a este criterio las siguientes:
- Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular)
- Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas no superiores a 10 mg/día de prednisona o su equivalente
- Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de IP.
Nota: Los pacientes, si se inscriben, no deben recibir la vacuna viva durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis de IP
- Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquier medicamento utilizado en el ensayo o a cualquier excipiente
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Activación de linfocitos/atrayente inmunológico
Después de la fase de selección, la paciente recibirá inmunoatrayente combinado con exemestano durante seis semanas.
Después de tres semanas (+/- 3 días), se realizará una biopsia del tumor.
Los pacientes que presenten >10 % de células CD8+ en el tumor después de 3 semanas y sigan siendo elegibles se incluirán en la segunda parte del ensayo, es decir, la activación de linfocitos.
En esta segunda parte, los pacientes recibirán durvalumab 1500 mg Q4W (equivalente a 20 mg/kg Q4W) IV, combinado con exemestano (25 mg diarios), durante seis meses.
La respuesta patológica se comprobará mediante cirugía.
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Los pacientes de la primera cohorte recibirán tremelimumab (3 mg/kg, infusión única) como inmunoatrayentes combinados con exemestano (25 mg al día).
Otros nombres:
Durvalumab (activación de linfocitos) se administrará a una dosis de 1500 mg Q4W (equivalente a 20 mg/kg Q4W) IV, combinado con exemestano (25 mg diarios), durante seis meses
Otros nombres:
Después de tres semanas (+/- 3 días) de inmunoatrayentes, se realizará una biopsia del tumor.
Los pacientes que presenten >10 % de células CD8+ en el tumor después de 3 semanas recibirán Durvalumab
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Respuesta completa patológica
Periodo de tiempo: en el momento de la cirugía
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Respuesta en la cirugía
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en el momento de la cirugía
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de células T CD8+
Periodo de tiempo: en la biopsia (3 semanas)
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examen en la biopsia y comparación entre la biopsia y las tasas de biopsia de referencia
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en la biopsia (3 semanas)
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Respuesta clínica
Periodo de tiempo: después de 6 meses de Durvalumab
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Examen clinico
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después de 6 meses de Durvalumab
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Evaluación de Ki67
Periodo de tiempo: en la cirugía
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medida de Ki67
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en la cirugía
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Toxicidades
Periodo de tiempo: 1 año y 8 meses
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Criterios de terminología común para eventos adversos (CTC-AE) v4.03
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1 año y 8 meses
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Valor predictivo de la carga mutacional para la eficacia de Durvalumab
Periodo de tiempo: en biopsia basal y muestras de sangre
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secuenciación del exoma en muestras de referencia
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en biopsia basal y muestras de sangre
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Valor predictivo de la expresión de PDL1 para la eficacia de Durvalumab
Periodo de tiempo: en biopsia basal y biopsia a las 3 semanas
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correlacionar la intensidad del infiltrado inmunitario con la proporción de células tumorales que expresan PD-L1 mediante el ensayo Ventana SP263
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en biopsia basal y biopsia a las 3 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Fabrice Andre, Prof, Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- UC-0140/1606
- UCBG-105 (Otro identificador: UNICANCER)
- BIG 16-01 (Otro identificador: BIG)
- 2016-000764-42 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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