Durvalumabi ja endokriininen hoito ER+/Her2-rintasyövän hoidossa CD8+-infiltraation jälkeen Tehokas immuunijärjestelmää houkutteleva altistuminen (ULTIMATE)
Vaiheen II koetestaus Durvalumabi yhdistettynä endokriiniseen terapiaan potilailla, joilla on ER+/Her2-rintasyöpä, jotka ovat oikeutettuja neoadjuvanttiseen endokriiniseen hoitoon ja joilla on CD8+ T-solujen infiltraatio 4–6 viikon immuunipuolustusta edistävälle aineelle altistumisen jälkeen
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tutkimus tehdään kahdessa osassa:
Osa 1: Lymfosyyttien vetovoima. Seulontavaiheen jälkeen potilas saa immuunivastetta vahvistavaa lääkettä yhdistettynä eksemestaaniin kuuden viikon ajan.
Kun immuunipuolustusta houkuttelevia aineita lisätään tutkimuksen aikana, ne näkyvät myöhemmissä liitteissä koko protokollassa.
Jopa 4 kohorttia voidaan testata peräkkäin tässä mallissa, kunnes jopa 240 arvioitavissa olevaa potilasta on hoidettu.
Ensimmäinen potilasryhmä saa tremelimumabia (3 mg/kg, kertainfuusio) yhdistettynä eksemestaaniin (25 mg päivässä). Jokaisessa kohortissa suoritetaan välianalyysi 30 potilaan jälkeen kohortin lopettamiseksi (jos alle 25 %:lla potilaista kasvaimessa on >10 % CD8+-soluja 3 viikon jälkeen). Jos kaikki 4 kohorttia suljetaan eikä osan 2 tavoitemäärää, 56 potilasta, ole saavutettu, rekrytoidaan lisää potilaita ja heitä hoidetaan parhaiten suoriutuneella immuunipuolustuksellisella hoidolla osan I tulosten perusteella. Siitä hetkestä lähtien, kun 56 potilasta on sisällytetty osaan 2, osaan 1 ei enää oteta potilaita.
Kolmen viikon kuluttua (+/- 3 päivää) tehdään kasvainbiopsia. Potilaat, joilla on >10 % kasvaimessa CD8+-soluja 3 viikon jälkeen ja jotka ovat edelleen kelvollisia, otetaan mukaan tutkimuksen toiseen osaan (potilaat, joilla ei ole CD8+ T-soluja 3 viikon biopsiassa, hoidetaan tutkijan valinnan mukaan) .
Osa 2: Lymfosyyttien aktivaatio (anti-PD1-hoito) Neljästä kuuteen viikkoa immuunipuolustuksen aloittamisen jälkeen potilaat, joiden kasvaimessa on >10 % CD8+-soluja, saavat durvalumabia 1500 mg Q4W (vastaa 20 mg/kg Q4W) IV yhdistettynä eksemestaani (25 mg päivässä) kuuden kuukauden ajan.
Osa 2 sisältää kaksi vaihetta. Ensimmäisessä vaiheessa otetaan mukaan 23 potilasta. Jos näissä 23 potilaassa havaitaan vähintään 2 patologista täydellistä vastetta, osa 2 siirtyy vaiheeseen 2. Vaiheeseen 2 otetaan mukaan 33 muuta potilasta.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Badalona, Espanja
- ICO Badalona
-
Barcelona, Espanja
- Hospital Clinic Barcelona
-
Barcelona, Espanja
- HU Vall Hebron
-
Lleida, Espanja
- HU Arnau de Vilanova
-
Madrid, Espanja
- CIO Clara Campal
-
Madrid, Espanja
- HU Ramón y Cajal
-
Valencia, Espanja
- Hospital Clínico Universitario de Valencia
-
-
-
-
-
Bayonne, Ranska, 64109
- Centre Hospitalier Côte Basque
-
Bordeaux, Ranska, 33000
- Institut Bergonie
-
Caen, Ranska
- Centre Francois Baclesse
-
Cahors, Ranska, 46000
- Centre Hospitalier de Cahors
-
Cholet, Ranska, 49300
- Centre Hospitalier de Cholet
-
Dijon, Ranska, 21000
- Centre George François Leclerc
-
Grenoble, Ranska, 38028
- Institut Daniel Hollard Groupe Hôspitalier
-
Lille, Ranska, 59020
- Centre Oscar Lambret
-
Limoges, Ranska, 87042
- CHU Limoges
-
Lorient, Ranska, 56100
- Centre Hospitalier Bretagne Sud
-
Lyon, Ranska, 69008
- Centre Léon Bérard
-
Marseille, Ranska, 13009
- Institut Paoli Calmettes
-
Paris, Ranska, 75010
- Hopital Saint Louis APHP
-
Paris, Ranska, 75005
- Institut Curie Site Paris
-
Perpignan, Ranska, 66000
- Centre Hospitalier Perpignan
-
Reims, Ranska, 51726
- Institut Jean Godinot
-
Saint Cloud, Ranska, 92210
- Institut Curie Hôpital René Huguenin
-
Strasbourg, Ranska, 67065
- Centre Paul Strauss
-
Toulouse, Ranska, 31059
- Institut Claudius Regaud
-
Tours, Ranska, 37044
- CHU Bretonneau - Centre Henry Kaplan
-
Villejuif, Ranska, 94800
- Gustave Roussy
-
-
-
-
-
Gothenburg, Ruotsi
- Sahlgrenska University Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Ikä ≥ 18 vuotta vaihdevuosien jälkeen jonkin seuraavista kriteereistä:
- Ikä > 60 vuotta
- Tai kahdenvälinen munasarjan poisto
- Tai ikä ≤60, jolla on kohtu ja jolla on yli 12 kuukautta kestänyt amenorrea ja FSH ja estradioli vaihdevuosien jälkeisellä alueella
- Tai ikä ≤60, ilman kohtua ja FSH:ta ja estradiolia postmenopausaalisella alueella
Histologisesti todistettu invasiivinen rintasyöpä, joka soveltuu neoadjuvantiseen endokriiniseen hoitoon monitieteisen kasvainlautakunnan mukaan.
Huomautus: Monikeskiset/multifokaaliset kasvaimet ovat sallittuja, jos kaikilla on samat ominaisuudet
- cT2-T4, mikä tahansa N; cT2 ovat kelvollisia vain, jos kliinisen kasvaimen koko on > 3 cm
- Ei metastaattinen, M0 (kliinisen vaiheen mukaan)
- Luminaal A -potilaat ER-positiivisia immunohistokemian (IHC) perusteella seuraavien kriteerien mukaan (paikallinen arviointi): Grade I tai II JA ER-positiivinen (≥60 %) JA Ki67 < 20 %
- Her2-negatiivinen IHC:llä (pistemäärä 0 tai 1+) ja/tai fluoresoiva in situ -hybridisaatio (FISH) / kromogeeninen in situ -hybridisaatio (CISH) negatiivinen paikallisen arvioinnin mukaan
- CD8+ T-solujen infiltraatio määritellään >10 % soluista, jotka on värjätty monoklonaalisella anti-CD8-vasta-aineella IHC:llä 3 viikon biopsiassa (sovellettava sisällyttämiseen vain osaan 2)
- Käytettävissä olevat kasvainnäytteet lähtötilan biopsiasta
- Maailman terveysjärjestön (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila 0 tai 1 ilmoittautumisen yhteydessä
Riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:
- Hemoglobiini ≥9,0 g/dl
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,5 × 10⁹/L
- Verihiutalemäärä ≥100 × 10⁹/L
- Seerumin bilirubiini ≤1,5 × normaalin yläraja (ULN). Tämä ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä, vaan he voivat neuvotella lääkärinsä kanssa
- Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 × ULN
- Riittävä munuaisten toiminta CKD-EPI-kaavan mukaan (käyttämällä todellista ruumiinpainoa)
- Halu ja kyky noudattaa suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia ja muita koemenettelyjä
- Kirjallinen tietoinen suostumus, joka on saatu ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit
Poissulkemiskriteerit:
- Tulehduksellinen rintasyöpä
- Ei aikaisempaa altistusta immuunivälitteiselle hoidolle, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, muut anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 ja anti-ohjelmoidut solukuoleman ligandi 2 (anti-PD-L2) vasta-aineet , lukuun ottamatta terapeuttisia syöpärokotteita
- Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, tutkimustuote (IP), biologinen hoito syövän hoitoon
- Aiempi sädehoitohoito yli 30 % luuytimestä;
- Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta
- Allogeenisen elinsiirron historia
Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuunisairaudet tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti, paitsi divertikuloosi, keliakia tai muut vakavat maha-suolikanavan krooniset sairaudet, joihin liittyy ripuli), systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosioireyhtymä tai Wegenerin oireyhtymä (granulomatoosi polyangiitin kanssa), Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne. viimeisen 3 vuoden aikana ennen hoidon aloittamista. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:
- Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
- Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito tai psoriaasi, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa
- Mikä tahansa tila, joka tutkijan mielestä häiritsee tutkimustuotteen arviointia tai potilasturvallisuuden tai tutkimustulosten tulkintaa, mukaan lukien meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisäävät merkittävästi tutkimustuotteiden haittavaikutusten riskiä tai vaarantavat potilaan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus
- Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeellä Friderician kaavalla (QTcF) ≥470 ms
- Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia
- Aktiivisen tuberkuloosin tunnettu historia
- Aktiivinen infektio, mukaan lukien hepatiitti B, hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus (HIV)
Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:
- Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim. nivelensisäinen injektio)
- Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät ylitä 10 mg/vrk prednisonia tai sitä vastaavaa
- Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
Elävän, heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta.
Huomautus: Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta tutkimuksen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen IP-annoksen jälkeen
- Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuksessa käytetylle lääkkeelle tai jollekin apuaineelle
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Immuunijärjestelmää houkutteleva aine/lymfosyyttien aktivaatio
Seulontavaiheen jälkeen potilas saa immuunivastetta vahvistavaa lääkettä yhdistettynä eksemestaaniin kuuden viikon ajan.
Kolmen viikon kuluttua (+/- 3 päivää) tehdään kasvainbiopsia.
Potilaat, joilla on > 10 % CD8+-soluja kasvaimessa 3 viikon jälkeen ja pysyvät kelvollisina, otetaan mukaan tutkimuksen toiseen osaan eli lymfosyyttien aktivaatioon.
Tässä toisessa osassa potilaat saavat durvalumabia 1500 mg Q4W (vastaa 20 mg/kg Q4W) IV yhdistettynä eksemestaaniin (25 mg päivässä) kuuden kuukauden ajan.
Patologinen vaste tarkistetaan leikkauksella.
|
Ensimmäiset kohorttipotilaat saavat tremelimumabia (3 mg/kg, kertainfuusio) immuunivastetta vahvistavana aineena yhdessä eksemestaanin kanssa (25 mg päivässä).
Muut nimet:
Durvalumabia (lymfosyyttien aktivaatio) annetaan annoksella 1500 mg Q4W (vastaa 20 mg/kg Q4W) IV yhdistettynä eksemestaanin kanssa (25 mg päivässä) kuuden kuukauden ajan
Muut nimet:
Kolmen viikon (+/- 3 päivää) immuunipuolustusta lisäävien aineiden käytön jälkeen tehdään kasvainbiopsia.
Potilaat, joilla kasvaimessa on yli 10 % CD8+-soluja 3 viikon kuluttua, saavat Durvalumabia
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
patologinen täydellinen vastaus
Aikaikkuna: leikkauksen aikaan
|
Vastaus leikkauksessa
|
leikkauksen aikaan
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
CD8+ T-solujen lukumäärä
Aikaikkuna: biopsiassa (3 viikkoa)
|
koepalatutkimus ja biopsian ja lähtötason biopsian vertailu
|
biopsiassa (3 viikkoa)
|
|
Kliininen vaste
Aikaikkuna: 6 kuukauden Durvalumab-hoidon jälkeen
|
Kliininen tutkimus
|
6 kuukauden Durvalumab-hoidon jälkeen
|
|
Ki67:n arviointi
Aikaikkuna: leikkauksessa
|
mitta Ki67
|
leikkauksessa
|
|
Myrkyllisyydet
Aikaikkuna: 1 vuosi ja 8 kuukautta
|
Haittavaikutusten yleiset terminologiakriteerit (CTC-AE) v4.03
|
1 vuosi ja 8 kuukautta
|
|
Mutaatiokuorman ennustearvo Durvalumabin tehokkuudelle
Aikaikkuna: lähtötilanteen biopsiassa ja verinäytteissä
|
exome-sekvensointi perusnäytteistä
|
lähtötilanteen biopsiassa ja verinäytteissä
|
|
PDL1-ilmentymän ennakoiva arvo Durvalumabin teholle
Aikaikkuna: lähtötilanteen biopsialla ja biopsialla 3 viikon kuluttua
|
korreloi immuunitunkeutumisen intensiteetti PD-L1:tä ilmentävien kasvainsolujen osuuteen Ventana SP263 -määrityksellä
|
lähtötilanteen biopsialla ja biopsialla 3 viikon kuluttua
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Fabrice Andre, Prof, Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- UC-0140/1606
- UCBG-105 (Muu tunniste: UNICANCER)
- BIG 16-01 (Muu tunniste: BIG)
- 2016-000764-42 (EudraCT-numero)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .