Durvalumab és endokrin terápia az ER+/Her2 mellrákban CD8+ beszűrődést követően Hatékony immunerősítő expozíció (ULTIMATE)
A durvalumab endokrin terápiával kombinált II. fázisú vizsgálata olyan ER+/Her2 mellrákos betegeknél, akik alkalmasak neoadjuváns endokrin terápiára, és akiknél 4-6 hetes immunerősítő szerrel való érintkezés után CD8+ T-sejt beszűrődés mutatkozik
A tanulmány áttekintése
Állapot
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A tanulmány 2 részből áll:
1. rész: limfocita vonzás. A szűrési fázis után a beteg immunerősítőt kap exemesztánnal kombinálva hat hétig.
Mivel a vizsgálat során immunerősítő anyagokat adnak hozzá, ezek a teljes protokoll következő függelékeiként jelennek meg.
Ebben a tervben legfeljebb 4 kohorsz tesztelhető egymás után, amíg 240 értékelhető beteget nem kezelnek.
A betegek első csoportja tremelimumabot (3 mg/ttkg, egyszeri infúzió) kap exemesztánnal (25 mg naponta). Minden kohorszban 30 beteg után időközi elemzést kell végezni a kohorsz potenciális leállítása érdekében (ha a betegek kevesebb, mint 25%-ánál 3 hét után több mint 10% CD8+ sejt van a daganatban). Ha mind a 4 kohorsz le van zárva, és a 2. részre vonatkozó 56-os célszámot nem érik el, további betegeket toboroznak és kezelnek a legjobban teljesítő immunerősítő kezeléssel az I. rész eredményei alapján. Attól a pillanattól kezdve, hogy a 2. részbe 56 beteg kerül be, az 1. részbe nem kerül több beteg.
Három hét (+/- 3 nap) elteltével tumorbiopsziát készítenek. Azokat a betegeket, akiknél 3 hét után több mint 10% CD8+-sejtek jelennek meg a tumorban, és továbbra is alkalmasak maradnak a vizsgálat második részében (azokat a betegeket, akiknél a 3 hetes biopszián nincs CD8+ T-sejtek, a vizsgáló választása szerint kezeljük) .
2. rész: limfocita aktiválás (anti-PD1 kezelés) Az immunerősítő kezelés megkezdése után négy-hat héttel a daganatban >10% CD8+ sejtekkel rendelkező betegek 1500 mg durvalumabot kapnak Q4W (megfelel 20 mg/kg Q4W) IV, kombinálva exemesztán (25 mg naponta), hat hónapig.
A 2. rész két lépést fog tartalmazni. Az első lépésben 23 beteget vonunk be. Ha ebben a 23 betegnél 2 vagy több patológiás teljes válasz figyelhető meg, a 2. rész a 2. lépésre lép. 33 további beteg kerül be a 2. lépésbe.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
Bayonne, Franciaország, 64109
- Centre Hospitalier Côte Basque
-
Bordeaux, Franciaország, 33000
- Institut Bergonie
-
Caen, Franciaország
- Centre François Baclesse
-
Cahors, Franciaország, 46000
- Centre Hospitalier de Cahors
-
Cholet, Franciaország, 49300
- Centre Hospitalier de CHOLET
-
Dijon, Franciaország, 21000
- Centre George François Leclerc
-
Grenoble, Franciaország, 38028
- Institut Daniel Hollard Groupe Hôspitalier
-
Lille, Franciaország, 59020
- Centre Oscar Lambret
-
Limoges, Franciaország, 87042
- CHU Limoges
-
Lorient, Franciaország, 56100
- Centre Hospitalier Bretagne Sud
-
Lyon, Franciaország, 69008
- Centre Léon Bérard
-
Marseille, Franciaország, 13009
- Institut Paoli Calmettes
-
Paris, Franciaország, 75010
- Hopital Saint Louis APHP
-
Paris, Franciaország, 75005
- Institut Curie Site Paris
-
Perpignan, Franciaország, 66000
- Centre Hospitalier Perpignan
-
Reims, Franciaország, 51726
- Institut Jean Godinot
-
Saint Cloud, Franciaország, 92210
- Institut Curie Hôpital René Huguenin
-
Strasbourg, Franciaország, 67065
- Centre Paul Strauss
-
Toulouse, Franciaország, 31059
- Institut Claudius Regaud
-
Tours, Franciaország, 37044
- CHU Bretonneau - Centre Henry Kaplan
-
Villejuif, Franciaország, 94800
- Gustave Roussy
-
-
-
-
-
Badalona, Spanyolország
- Ico Badalona
-
Barcelona, Spanyolország
- Hospital Clinic Barcelona
-
Barcelona, Spanyolország
- HU Vall Hebron
-
Lleida, Spanyolország
- HU Arnau de Vilanova
-
Madrid, Spanyolország
- CIO Clara Campal
-
Madrid, Spanyolország
- HU Ramón y Cajal
-
Valencia, Spanyolország
- Hospital Clínico Universitario de Valencia
-
-
-
-
-
Gothenburg, Svédország
- Sahlgrenska University Hospital
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
Életkor ≥18 év a menopauza után, az alábbi kritériumok egyike szerint:
- Életkor > 60 év
- Vagy kétoldali petefészek-eltávolítás
- Vagy 60 évesnél fiatalabb, uterussal és 12 hónapnál hosszabb amenorrhoeával, valamint FSH-val és ösztradiollal a posztmenopauzás tartományban
- Vagy életkor ≤60, méh nélkül és FSH és ösztradiol a posztmenopauzális tartományban
Szövettanilag igazolt invazív emlőrák, alkalmas neoadjuváns endokrin terápiára a multidiszciplináris tumortábla szerint.
Megjegyzés: A multicentrikus/multifokális daganatok megengedettek, ha mindegyiknek ugyanaz a jellemzője
- cT2-T4, bármely N; A cT2 csak akkor használható, ha a daganat klinikai mérete >3 cm
- Nem metasztatikus, M0 (a klinikai stádium szerint)
- Luminalis A betegek ER-pozitívak immunhisztokémiai (IHC) alapján a következő kritériumok szerint (helyi értékelés): I. vagy II. fokozat ÉS ER-pozitív (≥60%) ÉS Ki67 <20%
- Her2-negatív IHC alapján (pontszám 0 vagy 1+) és/vagy fluoreszcens in situ hibridizáció (FISH)/kromogén in situ hibridizáció (CISH) negatív a helyi értékelés szerint
- A CD8+ T-sejt-infiltráció a 3 hetes biopszia során IHC-vel anti-CD8 monoklonális antitesttel megfestett sejtek >10%-a (csak a 2. részbe való felvételre vonatkozik)
- Rendelkezésre álló daganatminták a kiindulási biopsziából
- Az Egészségügyi Világszervezet (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1 a beiratkozáskor
Megfelelő szerv- és csontvelőfunkció az alábbiak szerint:
- Hemoglobin ≥9,0 g/dl
- Abszolút neutrofilszám ≥1,5 × 10⁹/L
- Thrombocytaszám ≥100 × 10⁹/L
- A szérum bilirubin ≤1,5 × a normál felső határa (ULN). Ez nem vonatkozik a megerősített Gilbert-szindrómában szenvedő betegekre, akiket kezelőorvosukkal egyeztetve engedélyeznek
- Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤2,5 × ULN
- Megfelelő veseműködés a CKD-EPI képlet alapján (a tényleges testsúly alapján)
- Hajlandóság és képesség a tervezett vizitek, kezelési terv, laboratóriumi vizsgálatok és egyéb vizsgálati eljárások betartására
- Írásbeli, tájékozott beleegyezés a protokollhoz kapcsolódó eljárások végrehajtása előtt, beleértve a szűrési értékeléseket is
Kizárási kritériumok:
- Gyulladásos mellrák
- Nincs előzetes immunmediált terápia, beleértve, de nem kizárólagosan, más anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 és anti-programozott sejthalál ligandum 2 (anti-PD-L2) antitestek , kivéve a terápiás rákellenes vakcinákat
- Bármilyen párhuzamos kemoterápia, vizsgálati termék (IP), biológiai terápia a rák kezelésére
- Korábbi sugárterápiás kezelés a csontvelő több mint 30%-ára;
- Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló által meghatározottak szerint) az első adag beadását megelőző 28 napon belül
- Allogén szervátültetés története
Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos rendellenességek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [pl. vastagbélgyulladás vagy Crohn-betegség], divertikulitisz, kivéve a divertikulózist, cöliákiát vagy más súlyos, hasmenéssel járó krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat), szisztémás lupus erythematosus, szarkoidózis szindróma, vagy Wegener-szindróma (granulomatosis polyangiitisszel), Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb. a kezelés megkezdése előtti elmúlt 3 évben. A következők kivételek e kritérium alól:
- Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
- Pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő (pl. Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek, akik stabil hormonpótlásra vagy pikkelysömörre nem igényelnek szisztémás kezelést
- Bármilyen állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarná a vizsgálati készítmény értékelését vagy a betegbiztonság vagy a vizsgálati eredmények értelmezését, beleértve a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, a kontrollálatlan magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az intersticiálist. tüdőbetegség vagy pszichiátriai betegség/társadalmi helyzet, amely korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növeli a vizsgálati termékekből származó nemkívánatos események kockázatát, vagy veszélyezteti a beteg írásbeli, tájékozott beleegyezését.
- Az átlagos QT-intervallum a pulzusszámmal korrigált Fridericia képlet alapján (QTcF) ≥470 ms
- Aktív primer immunhiány anamnézisében
- Aktív tuberkulózis ismert története
- Aktív fertőzés, beleértve a hepatitis B-t, hepatitis C-t vagy a humán immunhiány vírust (HIV)
Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása az első adag beadása előtt 14 napon belül. A következők kivételek e kritérium alól:
- Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
- Szisztémás kortikoszteroidok napi 10 mg-ot meg nem haladó fiziológiás dózisokban prednizonból vagy annak megfelelőjéből
- Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció)
Élő, legyengített vakcina kézhezvétele az IP első adagját megelőző 30 napon belül.
Megjegyzés: A beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát a vizsgálat alatt és az utolsó IP-dózis után 30 napig
- Ismert allergia vagy túlérzékenység bármely, a vizsgálatban használt gyógyszerrel vagy bármely segédanyaggal szemben
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Immunerősítő/limfocita aktiváció
A szűrési fázis után a beteg immunerősítőt kap exemesztánnal kombinálva hat hétig.
Három hét (+/- 3 nap) elteltével tumorbiopsziát készítenek.
Azokat a betegeket, akiknél 3 hét elteltével több mint 10% CD8+-sejtek jelennek meg a tumorban, és továbbra is alkalmasak maradnak a vizsgálat második részében, azaz a limfocitaaktivációban.
Ebben a második részben a betegek 1500 mg Q4W durvalumabot kapnak (ami 20 mg/kg Q4W-nek felel meg) iv. exemesztánnal kombinálva (25 mg naponta), hat hónapon keresztül.
A kóros választ műtéttel ellenőrizzük.
|
Az első kohorsz betegek tremelimumabot (3 mg/ttkg, egyszeri infúzió) kapnak immunerősítőként, exemesztánnal kombinálva (25 mg naponta).
Más nevek:
A durvalumabot (limfocita aktiválás) 1500 mg Q4W (megfelel 20 mg/kg Q4W) IV, exemesztánnal (25 mg naponta) kombinálva hat hónapon keresztül.
Más nevek:
Három hét (+/- 3 nap) immunerősítő szer alkalmazása után daganatbiopsziát kell végezni.
Azok a betegek, akiknél 3 hét után több mint 10% CD8+ sejt jelenik meg a daganatban, Durvalumabot kapnak
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
kóros teljes válasz
Időkeret: műtét idején
|
Válasz a műtétre
|
műtét idején
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
CD8+ T-sejtek száma
Időkeret: biopszián (3 hét)
|
biopsziás vizsgálat, valamint a biopszia és a kiindulási biopszia arányának összehasonlítása
|
biopszián (3 hét)
|
|
Klinikai válasz
Időkeret: 6 hónapos Durvalumab kezelés után
|
Klinikai vizsgálat
|
6 hónapos Durvalumab kezelés után
|
|
A Ki67 értékelése
Időkeret: műtéten
|
mértéke Ki67
|
műtéten
|
|
Toxicitások
Időkeret: 1 év és 8 hónap
|
A nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai (CTC-AE) v4.03
|
1 év és 8 hónap
|
|
A mutációs terhelés prediktív értéke a Durvalumab hatékonyságára vonatkozóan
Időkeret: kiindulási biopszián és vérmintákon
|
exome szekvenálás alapmintákon
|
kiindulási biopszián és vérmintákon
|
|
A PDL1 expresszió prediktív értéke a durvalumab hatékonyságára vonatkozóan
Időkeret: a kiindulási biopszián és a 3 hetes biopszián
|
korrelálja az immuninfiltráció intenzitását a PD-L1-et expresszáló daganatsejtek arányával a Ventana SP263 vizsgálattal
|
a kiindulási biopszián és a 3 hetes biopszián
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: Fabrice Andre, Prof, Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- UC-0140/1606
- UCBG-105 (Egyéb azonosító: UNICANCER)
- BIG 16-01 (Egyéb azonosító: BIG)
- 2016-000764-42 (EudraCT szám)
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .