Durvalumab e terapia endocrina nel carcinoma mammario ER+/Her2- dopo infiltrazione di CD8+ Esposizione efficace immuno-attrattiva (ULTIMATE)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥18 anni in post-menopausa secondo uno dei seguenti criteri:

   • Età >60 anni
   • O ovariectomia bilaterale
   • Oppure Età ≤60, con un utero e che presenta un'amenorrea di oltre 12 mesi e FSH ed estradiolo nel range postmenopausale
   • Oppure Età ≤60, senza utero e FSH ed estradiolo nell'intervallo postmenopausale

2. Carcinoma mammario invasivo istologicamente provato idoneo alla terapia endocrina neoadiuvante secondo il consiglio multidisciplinare del tumore.

   Nota: i tumori multicentrici/multifocali sono consentiti se tutti condividono le stesse caratteristiche

3. cT2-T4, qualsiasi N; cT2 sono ammissibili solo se la dimensione clinica del tumore è >3 cm
4. Non metastatico, M0 (secondo stadiazione clinica)
5. Pazienti luminali A ER-positivi mediante immunoistochimica (IHC) secondo i seguenti criteri (valutazione locale): Grado I o II E ER-positivi (≥60%) E Ki67 <20%
6. Her2-negativo per IHC (punteggio 0 o 1+) e/o ibridazione in situ fluorescente (FISH)/ibridazione cromogenica in situ (CISH) negativo secondo la valutazione locale
7. Infiltrazione di cellule T CD8+ definita come >10% di cellule colorate con anticorpo monoclonale anti-CD8 mediante IHC alla biopsia di 3 settimane (applicabile solo per l'inclusione nella parte 2)
8. Campioni di tumore disponibili dalla biopsia di base
9. Performance status dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 al momento dell'arruolamento

10. Adeguata funzione degli organi e del midollo come definita di seguito:

    • Emoglobina ≥9,0 g/dL
    • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 × 10⁹/L
    • Conta piastrinica ≥100 × 10⁹/L
    • Bilirubina sierica ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN). Ciò non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata, che saranno ammessi in consultazione con il proprio medico
    • Alanina aminotransferasi (ALT) e Aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 × ULN
    • Adeguata funzionalità renale determinata dalla formula CKD-EPI (utilizzando il peso corporeo effettivo)
11. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure di prova
12. Consenso informato scritto ottenuto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening

Criteri di esclusione:

1. Carcinoma mammario infiammatorio
2. Nessuna precedente esposizione a terapia immuno-mediata inclusi, ma non limitati a, altri anticorpi anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-ligando della morte cellulare programmata 2 (anti-PD-L2) , esclusi i vaccini terapeutici antitumorali
3. Qualsiasi chemioterapia concomitante, prodotto sperimentale (IP), terapia biologica per il trattamento del cancro
4. Precedente trattamento radioterapico a più del 30% del midollo osseo;
5. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose
6. Storia del trapianto di organi allogenici

7. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [p. Sindrome di Wegener (granulomatosi con poliangioite), morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc. negli ultimi 3 anni prima dell'inizio del trattamento. Fanno eccezione a questo criterio:

   • Pazienti con vitiligine o alopecia
   • Pazienti con ipotiroidismo (p. es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili in sostituzione ormonale o psoriasi che non richiedono trattamento sistemico
8. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del prodotto sperimentale o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio, inclusa infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattie polmonari o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi da prodotti sperimentali o comprometterebbero la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto
9. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥470 ms
10. Storia di immunodeficienza primaria attiva
11. Storia nota di tubercolosi attiva
12. Infezione attiva inclusa l'epatite B, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)

13. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose. Fanno eccezione a questo criterio:

    • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (p. es., iniezione intra-articolare)
    • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
    • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con TAC)

14. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP.

    Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante lo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP

15. Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi medicinale utilizzato nella sperimentazione o a qualsiasi eccipiente