健康における食道過敏症に対するナロキソンとメチルナルトレキソンの効果

はじめに 胃食道逆流症 (GERD) は、胃内容物の食道への逆流に起因する症状または病変の存在として定義され、西洋社会でますます蔓延している状態です。 最も典型的な症状は胸やけと逆流ですが、GERD はさまざまな食道および食道外の症状を通じて現れることがあります (例: 慢性咳嗽）。

人間の場合、痛みは、感覚的、生理学的、心理的側面から構成されたマルチモーダルな体験です。 臨床状況を模倣するために、実験モデルは、さまざまな受容体と中枢神経系メカニズムが活性化されるマルチモーダル試験レジメンに基づいている必要があります。

食道感覚刺激の進歩により、典型的な症状と非典型的な症状の両方が、酸の逆流だけでなく、酸性度の低い pH (pH 4 ～ 7) での逆流イベントからも発生する可能性があることが確立されました。 PPI を使用しても症状が持続する GERD 患者では、現在進行中の弱酸性の逆流が主な根本的な要因として十分に確立されています。

弱酸性の逆流イベント中の症状発生の根拠はまだ決定されていませんが、pH 4 ～ 7 の範囲での酸感受性、機械的膨張 (逆流液中の空気によって強化される)、他の化学的要因 (例: 胆汁）および生理学的レベルの逆流に対する食道過敏症はすべて提案されています。

仮説 研究者は、内臓過敏症が症状の知覚に重要な役割を果たしていると推測しました。 これは、PPI 治療中の生理学的数値内で通常の逆流パラメータによって示唆されます。

ナロキソンは、天然および合成オピオイドによって誘発される呼吸抑制を含むオピオイド抑制を完全に逆転させることが示されています。 ナロキソンは、急性オピオイド過剰摂取の疑いまたは既知の診断にも適応されます。 適応外では、アルコール性昏睡、アルツハイマー病、統合失調症、オピオイド中毒、麻薬性そう痒症にも使用されています。 臭化メチルナルトレキソン (Relistor) は、下剤療法に対する反応が不十分な場合に、緩和ケアを受けている進行した病気の患者におけるオピオイド誘発性便秘の治療に適応されます。

目的 この研究の目的は、胃の症状知覚における内因性オピオイドの役割を評価するために、健康なボランティアのグループにおいて、食道過敏症に対するナロキソン (IV または IM 投与) およびメチルナルトレキソン (皮下投与) の効果を調査することでした。食道逆流症..

方法 研究は 12 人の健康なボランティアで行われ、被験者を相互に比較し、結論を出すのに十分なデータが得られました。 これは、この作業分野でテストされたことのない薬物の測定に関するものであるため、研究者は、これらの異なる物質の投与後の食道過敏症に関する情報を持っていませんでした. これらのタイプの測定に関する以前の経験のため (i.c. 他の物質によるマルチモーダル刺激)、研究者は、5%の有意水準で 30% の差を検出するには、12 人の健康なボランティアで十分であると結論付けました。

安全上の理由から、被験者は試験当日に車両を運転したり、重機を操作したりすることを禁じられていました。 参加を希望する各被験者は身体検査を受けました。 病歴を聴取し、薬の使用について質問した。

研究は、単一のプロトコルで食道の化学的、機械的、電気的および熱的刺激を可能にするマルチモーダル食道刺激プローブを使用して行われました。

各刺激の間、被験者は電子 VAS メーターを使用して症状の知覚を記録するように指示されました。 この装置により、被験者は知覚と痛みを 0 から 10 までのスケールでスケーリングできます。

最初の知覚 (VAS = 1)、痛みの知覚のしきい値 (VAS = 5)、および痛みの許容のしきい値 (VAS = 7) が記録されました。 食道刺激のすべてのタイプは、痛みの許容閾値に達したときにすぐに終了しました。 痛みの許容閾値に達した時点で (VAS = 7)、被験者は、痛みがどこにあるのかを特定するために、関連する痛みの領域を描くように求められました。

熱刺激 熱刺激は、水浴で加熱された生理食塩水 (NaCl 0.09%) をプローブに取り付けられたバルーンを通して再循環させることによって実行されました。 水浴からバルーンへの流量を増加させることにより、刺激温度を着実に上昇させた。 流量はコンピュータ操作のポンプによって制御されます。 食道の機械的刺激を避けるために、バルーン内の容積を5mlで一定に保った。

バルーンに存在する温度センサーが刺激温度を断続的に監視し、研究全体を通してコンピューターのディスプレイに表示されました。

機械的刺激 機械的刺激は、プローブに取り付けられたバルーンの膨張によって行われました。 膨張を誘発するバルーンへの生理食塩水（ＮａＣｌ ０．０９％）の流れは、コンピュータ制御ポンプによって調節された。 バルーン内の体積は、刺激中ずっとコンピューター画面に表示されました。 食道の熱刺激を避けるために、37℃の水で機械的刺激を行った。

機械的刺激の前に、痛覚閾値 (VAS=5) に達するまでバルーンを拡張するプレコンディショニング期間を設けました。 このプレコンディショニング期間は、食道組織をプレコンディショニングし、被験者が機械的膨張の感覚に慣れることができるようにするために使用されました。

電気刺激 電気刺激は、バルーンの近位に取り付けられた 2 つの刺激電極によって実行されました。 標準的な電気刺激装置を使用して電気ブロックパルスを与えた。 シングルバーストパルスは、200Hz で 1ms の持続時間で与えられました。 パルスの振幅は、0.5mA のステップと 15 秒の間隔で、着実に増加しました。 以前の研究では、より高い強度での心房キャプチャが示されているため、最大強度は 60 mA に制限されています。 食道の電気刺激中の安全対策として、心電図モニタリングを実施した。

化学的刺激 食道に酸性溶液（ＨＣｌ ０．１Ｎ）を注入することにより、遠位食道で化学的刺激を行った。 化学刺激は、流速2ml/分の蠕動注入ポンプによって制御された。

ナロキソン/メチルナルトレキソンまたはプラセボ投与 試験溶液として、ナロキソン (0.4 mg のボーラス、その後 20 μg/kg/h の持続注入) または臭化メチルナルトレキソン (12 mg 皮下投与、Relistor 0.6 ml を皮下投与) を投与しました。 プラセボセッション中、生理溶液（生理食塩水 0.9%）が IV および SC で投与されました。 時間をかけて、各参加者はランダムな順序で最初のセッションでプラセボまたはナロキソンまたは臭化メチルナルトレキソンを受け取りました。 2 回目と 3 回目のセッションでは、被験者は最初に受け取っていない他の製品の 1 つを受け取りました。

研究の概要 一晩絶食した後、被験者は、研究が行われた UZ Gasthuisberg の内視鏡検査ユニットで予定されていました。 被験者ごとに 3 つのセッションが予定されました。1 つのプラセボ、1 つのナロキソン セッション、および 1 つのメチルナルトレキソン セッションで、それぞれの間に少なくとも 1 週間の間隔があります。 プラセボまたは薬物に関する限り、セッションは二重盲検法で行われました。 プラセボと薬物投与の順序は、順序を決定するカードの箱からカードを引くことによって無作為化されました。

ボランティアは、セッションの開始時にプラセボ、ナロキソンまたはメチルナルトレキソンを受け取りました。

マルチモーダル刺激プローブは、口を通して配置されました。 プローブが食道に配置された後、プローブは顎に固定され、被験者は全研究期間中半横臥位でベッドに留まりました。 挿管直後に食道刺激を行った。

実際の刺激が始まる前に、刺激の種類ごとに VAS スコアが監視されるため、被験者がプローブの感覚に慣れ、VAS メーターの正しい使用方法を説明するための適応期間がありました。

すべての刺激は、被験者が痛みの許容閾値 (VAS=7) に達した瞬間に直ちに停止されました。

分析 温度、体積、および電流は、VAS=1 (最初の知覚)、VAS=5 (痛みの知覚閾値)、および VAS=7 (痛みの許容閾値) で測定され、食道の感受性を決定するために使用されました。 4 つの異なる刺激 (温度、機械的、電気的および化学的) に対する食道の感受性を 3 つの条件間で比較しました。