Wpływ naloksonu i metylonaltreksonu na wrażliwość przełyku w zdrowiu

WPROWADZENIE Choroba refluksowa przełyku (GERD), definiowana jako obecność objawów lub zmian chorobowych, które można przypisać cofaniu się treści żołądkowej do przełyku, jest coraz powszechniejszym schorzeniem w społeczeństwach zachodnich. Najbardziej typowymi objawami są zgaga i zarzucanie treści pokarmowej, ale GERD może objawiać się różnymi objawami przełykowymi i pozaprzełykowymi (np. przewlekły kaszel).

U ludzi ból jest multimodalnym doświadczeniem złożonym z aspektów sensorycznych, fizjologicznych i psychologicznych. Aby naśladować sytuację kliniczną, modele eksperymentalne powinny opierać się na multimodalnych schematach testowych, w których aktywowane są różne receptory i mechanizmy ośrodkowego układu nerwowego.

Postępy w stymulacji sensorycznej przełyku wykazały, że zarówno typowe, jak i nietypowe objawy mogą wynikać nie tylko z refluksu, ale także z refluksu o mniej kwaśnym pH (pH 4-7). U pacjentów z refluksem żołądkowo-przełykowym, u których objawy utrzymują się pomimo stosowania PPI, trwający słabo kwaśny refluks jest obecnie dobrze znany jako główny czynnik leżący u podłoża choroby.

Podstawa powstawania objawów podczas słabo kwaśnych epizodów refluksu pozostaje do ustalenia, ale wrażliwość na kwasy w zakresie pH 4-7, mechaniczne rozdęcie (wzmocnione przez powietrze w refluksie), wrażliwość na inne czynniki chemiczne (np. żółcią) i nadwrażliwość przełyku na fizjologiczne poziomy refluksu.

HIPOTEZA Badacze spekulowali, że nadwrażliwość trzewna odgrywa ważną rolę w postrzeganiu objawów. Sugerują to parametry refluksu, które zwykle mieszczą się w normie fizjologicznej podczas terapii PPI.

Nalokson jest wskazany do całkowitego odwrócenia depresji opioidowej, w tym depresji oddechowej, wywołanej naturalnymi i syntetycznymi opioidami. Nalokson jest również wskazany w diagnostyce podejrzenia lub rozpoznania ostrego przedawkowania opiatów. Poza etykietą jest również stosowany w śpiączce alkoholowej, chorobie Alzheimera, schizofrenii, uzależnieniu od opioidów i świądzie wywołanym narkotykami. Bromek metylonaltreksonu (Relistor) jest wskazany w leczeniu zaparć wywołanych opioidami u pacjentów z zaawansowaną chorobą, którzy otrzymują opiekę paliatywną, gdy odpowiedź na leczenie środkami przeczyszczającymi była niewystarczająca.

CEL Celem pracy było zbadanie wpływu naloksonu (podanie dożylne lub domięśniowe) oraz metylonaltreksonu (podanie podskórne) na wrażliwość przełyku w grupie zdrowych ochotników w celu oceny roli endogennych opioidów w odczuwaniu objawów w chorobach żołądkowo-jelitowych. choroba refluksowa przełyku..

METODY Badania przeprowadzono na 12 zdrowych ochotnikach, aby mieć wystarczającą ilość danych do wzajemnego porównania badanych i wyciągnięcia wniosków. Ponieważ dotyczy to pomiarów z lekami, które nigdy nie były testowane w tej dziedzinie pracy, badacze nie posiadali informacji dotyczących wrażliwości przełyku po podaniu tych różnych substancji. Ze względu na wcześniejsze doświadczenia z tego typu pomiarami (m.in. multimodalna stymulacja innymi substancjami), badacze doszli do wniosku, że liczba 12 zdrowych ochotników była wystarczająca do wykrycia 30% różnicy przy 5% poziomie istotności.

Ze względów bezpieczeństwa w dniu badania uczestnikom zakazano prowadzenia pojazdu lub pracy z ciężkimi maszynami. Każdy podmiot, który był chętny do udziału, został poddany badaniu fizykalnemu. Zebrano wywiad medyczny i zapytano o stosowanie leków.

Badania przeprowadzono za pomocą multimodalnej sondy do stymulacji przełyku, która umożliwia stymulację chemiczną, mechaniczną, elektryczną i termiczną przełyku w jednym protokole.

Podczas każdej stymulacji osoby badane były poinstruowane, aby rejestrowały postrzeganie objawów za pomocą elektronicznego miernika VAS. To urządzenie pozwala pacjentowi ocenić percepcję i ból w skali od 0 do 10.

Rejestrowano pierwszą percepcję (VAS=1), próg odczuwania bólu (VAS=5) i próg tolerancji bólu (VAS=7). Wszystkie rodzaje stymulacji przełyku były natychmiast przerywane po osiągnięciu progu tolerancji bólu. W momencie osiągnięcia progu tolerancji na ból (VAS=7) badani zostali poproszeni o narysowanie obszaru bólu rzutowanego, aby zidentyfikować miejsce bólu.

Stymulacja termiczna Stymulację termiczną przeprowadzono przez recyrkulację roztworu soli (NaCl 0,09%), ogrzanego w łaźni wodnej, przez balon zamontowany na sondzie. Temperaturę stymulacji stale zwiększano przez zwiększanie szybkości przepływu z łaźni wodnej do balonu. Natężenie przepływu będzie kontrolowane przez pompę sterowaną komputerowo. Objętość balonu utrzymywano na stałym poziomie 5 ml, aby uniknąć mechanicznej stymulacji przełyku.

Czujnik temperatury obecny w balonie stale monitorował temperaturę stymulacji, która była wyświetlana na ekranie komputera podczas badania.

Stymulacja mechaniczna Stymulacja mechaniczna była wykonywana przez rozdęcie balonika zamocowanego na sondzie. Przepływ soli fizjologicznej (NaCl 0,09%) do balonu, wywołujący rozdęcie, regulowano pompą sterowaną komputerowo. Objętość balonu była wyświetlana na ekranie komputera przez cały czas trwania stymulacji. Stymulacje mechaniczne wykonywano wodą o temperaturze 37°C, aby uniknąć termicznej stymulacji przełyku.

Stymulacja mechaniczna była poprzedzona okresem wstępnego kondycjonowania, podczas którego balon był rozdęty aż do osiągnięcia progu odczuwania bólu (VAS=5). Ten okres wstępnego kondycjonowania wykorzystano do wstępnego przygotowania tkanki przełyku i umożliwienia pacjentowi przyzwyczajenia się do uczucia mechanicznego rozdęcia.

Stymulacja elektryczna Stymulację elektryczną wykonywano za pomocą 2 elektrod stymulacyjnych zamontowanych proksymalnie do balonika. Elektryczne impulsy blokujące podawano przy użyciu standardowego stymulatora elektrycznego. Podano pojedyncze impulsy impulsowe o czasie trwania 1ms przy 200Hz. Amplituda impulsów była stale zwiększana, z krokami co 0,5 mA i odstępem 15 sekund. Maksymalne natężenie jest ograniczone do 60 mA, ponieważ poprzednie badania wykazały wychwytywanie przedsionkowe przy wyższych natężeniach. Monitorowanie EKG wykonano jako środek bezpieczeństwa podczas stymulacji elektrycznej przełyku.

Stymulacja chemiczna Stymulację chemiczną wykonywano w dystalnej części przełyku przez wlew kwaśnego roztworu (HCl 0,1 N) do przełyku. Stymulacjami chemicznymi sterowano za pomocą perystaltycznej pompy infuzyjnej o szybkości przepływu 2 ml/min.

Podawanie naloksonu/metylonaltreksonu lub placebo Jako roztwory testowe podawano nalokson (bolus 0,4 mg, a następnie ciągły wlew 20 ug/kg/h) lub bromek metylonaltreksonu (12 mg podskórnie, Relistor 0,6 ml podawany podskórnie). Podczas sesji placebo podawano roztwór fizjologiczny (sól fizjologiczna 0,9%) dożylnie i podskórnie. Z biegiem czasu każdy uczestnik otrzymał placebo lub bromek naloksonu lub metylonaltreksonu podczas pierwszej sesji w losowej kolejności. W drugiej i trzeciej sesji badany otrzymał jeden z pozostałych produktów, których nie otrzymał za pierwszym razem.

ZARYS BADANIA Po całonocnym poszczeniu pacjentów oczekiwano na oddziale endoskopii UZ Gasthuisberg, gdzie przeprowadzono badanie. Dla każdego pacjenta zaplanowano trzy sesje: jedną sesję placebo, jedną sesję naloksonu i jedną sesję metylonaltreksonu, z co najmniej tygodniową przerwą między każdą z nich. Sesje były prowadzone w sposób podwójnie ślepy, jeśli chodzi o placebo lub leki. Kolejność podawania placebo i leku była losowana poprzez losowanie kart z pudełka z kartami określającymi kolejność.

Ochotnik na początku sesji otrzymywał placebo, nalokson lub metylonaltrekson.

Multimodalna sonda stymulująca została umieszczona przez usta. Po umieszczeniu sondy w przełyku mocowano ją do brody, a badany pozostawał w łóżku, w pozycji półleżącej przez cały okres badania. Bezpośrednio po intubacji wykonano stymulację przełyku.

Przed rozpoczęciem właściwej stymulacji badani mieli czas na przyzwyczajenie się do czucia sondy i przekazanie instrukcji prawidłowego użytkowania miernika VAS, ponieważ wyniki VAS były monitorowane podczas każdego rodzaju stymulacji.

Wszystkie stymulacje były natychmiast zatrzymywane w momencie, gdy badany osiągnął próg tolerancji bólu (VAS=7).

ANALIZA Temperatura, objętość i prąd elektryczny będą mierzone przy VAS=1 (pierwsza percepcja), VAS=5 (próg odczuwania bólu) i VAS=7 (próg tolerancji bólu) i zostały użyte do określenia wrażliwości przełyku. Porównano wrażliwość przełyku na cztery różne bodźce (temperatura, mechaniczne, elektryczne i chemiczne) w trzech warunkach.