纳洛酮和甲基纳曲酮对健康食管敏感性的影响

引言 胃食管反流病 (GERD) 定义为可归因于胃内容物反流至食道的症状或病变的存在，在西方社会是一种日益普遍的疾病。 最典型的症状是胃灼热和反流，但 GERD 可以通过各种食管和食管外症状（例如 慢性咳嗽）。

在人类中，疼痛是一种由感觉、生理和心理方面组成的多模式体验。 为了模拟临床情况，实验模型应基于激活不同受体和中枢神经系统机制的多模式测试方案。

食管感觉刺激的进展已经确定，典型和非典型症状不仅可能由胃酸反流引起，而且还可能由酸性 pH 值较低 (pH 4-7) 的反流事件引起。 在 GERD 患者中，尽管使用了 PPI，但症状仍然存在，持续的弱酸性反流现在已被确定为主要的潜在因素。

弱酸性反流事件期间症状产生的基础仍有待确定，但 pH 值范围为 4-7 的酸敏感性、机械膨胀（反流中的空气增强）、对其他化学因素的敏感性（例如 胆汁）和食管对生理水平反流的超敏反应都已被提出。

假设 研究人员推测，内脏高敏感性在症状感知中起着重要作用。 这是由 PPI 治疗期间通常在生理数值范围内的回流参数提示的。

纳洛酮适用于完全逆转由天然和合成阿片类药物引起的阿片类药物抑制，包括呼吸抑制。 纳洛酮也适用于诊断疑似或已知的急性阿片类药物过量。 除了标签外，它还用于酒精昏迷、阿尔茨海默病、精神分裂症、阿片类药物成瘾和麻醉药引起的瘙痒症。 甲基纳曲酮溴化物 (Relistor) 适用于治疗接受姑息治疗的晚期疾病患者的阿片类药物引起的便秘，当对泻药治疗的反应不充分时。

目的 本研究的目的是在一组健康志愿者中研究纳洛酮（IV 或 IM 给药）和甲基纳曲酮（皮下给药）对食管敏感性的影响，以评估内源性阿片类药物在胃肠道症状感知中的作用食管反流病..

方法 在 12 名健康志愿者中进行研究，以获得足够的数据来相互比较受试者并能够得出结论。 由于这涉及使用从未在该工作领域进行过测试的药物进行测量，因此研究人员没有关于服用这些不同物质后食道敏感性的信息。 由于以前使用这些类型的测量的经验（即 与其他物质的多模式刺激），研究人员得出结论，12 名健康志愿者的数量足以检测到 30% 的差异和 5% 的显着性水平。

出于安全原因，研究当天禁止受试者驾驶车辆或使用重型机械。 每个愿意参加的受试者都接受了体检。 询问病史并询问药物的使用情况。

使用多模式食管刺激探头进行研究，该探头允许在一个单一方案中对食管进行化学、机械、电和热刺激。

在每次刺激期间，受试者被指示使用电子 VAS 计记录对症状的感知。 该设备允许受试者在 0 到 10 的范围内衡量感知和疼痛。

记录第一知觉（VAS=1）、痛觉阈值（VAS=5）和疼痛耐受阈值（VAS=7）。 当达到疼痛耐受阈值时，立即终止所有类型的食管刺激。 当达到疼痛耐受阈值（VAS=7）时，受试者被要求画出所涉及的疼痛区域，以确定疼痛的位置。

热刺激 热刺激是通过在水浴中加热的盐水溶液（NaCl 0.09%）再循环通过安装在探头上的气球来进行的。 通过增加从水浴到气球的流速来稳定增加刺激温度。 流速将由计算机操作的泵控制。 球囊中的体积保持恒定在 5ml 以避免食道的机械刺激。

气球中的温度传感器连续监测刺激温度，该温度在整个研究过程中显示在计算机显示屏上。

机械刺激 机械刺激是通过安装在探头上的气球膨胀来进行的。 盐水 (NaCl 0.09%) 流入球囊，引起膨胀，由计算机控制的泵调节。 在整个刺激过程中，气球中的体积显示在计算机屏幕上。 使用 37°C 的水进行机械刺激，以避免食道的热刺激。

机械刺激之前有一个预处理期，在此期间，气球会膨胀，直到达到疼痛感知阈值 (VAS = 5)。 该预处理期用于对食管组织进行预处理，让受试者适应机械扩张的感觉。

电刺激 电刺激由安装在球囊近端的 2 个刺激电极进行。 使用标准电刺激器给予电阻滞脉冲。 在 200Hz 下给出持续时间为 1ms 的单脉冲群。 脉冲幅度稳步增加，步长为 0.5mA，间隔为 15sec。 最大强度限制为 60 mA，因为之前的研究表明心房捕获具有更高的强度。 在食道电刺激期间，心电图监测作为一项安全措施进行。

化学刺激 通过在食道中注入酸性溶液 (HCl 0.1N) 在远端食道中进行化学刺激。 化学刺激由流速为 2ml/min 的蠕动输液泵控制。

纳洛酮/甲基纳曲酮或安慰剂给药 作为测试溶液，给予纳洛酮（推注 0.4 mg，然后连续输注 20 µg/kg/h）或溴化甲基纳曲酮（12 mg sc，Relistor 0.6ml 皮下给药）。 在安慰剂治疗期间，生理溶液（生理盐水 0.9%）静脉内和皮下给药。 随着时间的推移，每个参与者在第一次会议中以随机顺序接受安慰剂或纳洛酮或甲基纳曲酮溴化物。 在第二和第三节中，受试者收到了他/她第一次没有收到的其他产品之一。

研究大纲 禁食过夜后，受试者将在 UZ Gasthuisberg 的内窥镜检查单元进行研究。 为每个受试者安排了三个疗程：一个安慰剂疗程、一个纳洛酮疗程和一个甲基纳曲酮疗程，每个疗程之间至少间隔一周。 就安慰剂或药物而言，会议以双盲方式进行。 安慰剂和药物给药的顺序是通过从一盒卡片中抽取卡片来确定顺序的。

志愿者在会议开始时接受安慰剂、纳洛酮或甲基纳曲酮。

多模态刺激探头通过口腔定位。 将探头放入食道后，将其固定在下巴上，受试者在整个研究期间保持半卧位躺在床上。 插管后立即进行食管刺激。

在实际刺激开始之前，受试者有一个适应期，以适应探头的感觉并提供正确使用 VAS 计的说明，因为在每种类型的刺激期间都会监测 VAS 分数。

在受试者达到疼痛耐受阈值 (VAS=7) 时立即停止所有刺激。

分析 将在 VAS=1（第一感觉）、VAS=5（痛觉阈值）和 VAS=7（疼痛耐受阈值）下测量温度、体积和电流，并用于确定食道敏感性。 在三种情况下比较食管对四种不同刺激（温度、机械、电和化学）的敏感性。