Effekten av nalokson og metylnaltrekson på esophageal sensitivitet i helse

INNLEDNING Gastroøsofageal reflukssykdom (GERD), definert som tilstedeværelsen av symptomer eller lesjoner som kan tilskrives refluks av mageinnhold i spiserøret, er en stadig mer utbredt tilstand i vestlige samfunn. De mest typiske symptomene er halsbrann og oppstøt, men GERD kan manifestere seg gjennom en rekke esophageal og ekstra-esophageal symptomer (f. kronisk hoste).

Hos mennesker er smerte en multimodal opplevelse komponert av sensoriske, fysiologiske og psykologiske aspekter. For å etterligne den kliniske situasjonen, bør eksperimentelle modeller være basert på multimodale testregimer der ulike reseptorer og sentralnervesystemmekanismer aktiveres.

Fremskritt innen esophageal sensorisk stimulering har fastslått at både typiske og atypiske symptomer ikke bare kan oppstå fra sur refluks, men også fra reflukshendelser med mindre sur pH (pH 4-7). Hos GERD-pasienter med symptomer som vedvarer til tross for PPI, er pågående svakt sur refluks nå godt etablert som den viktigste underliggende faktoren.

Grunnlaget for symptomgenerering under svakt sure reflukshendelser gjenstår å fastsette, men syrefølsomhet i pH-området 4-7, mekanisk oppblåsthet (forsterket av luft i refluksatet), følsomhet for andre kjemiske faktorer (f.eks. galle) og spiserørsoverfølsomhet overfor fysiologiske nivåer av refluks har alle blitt foreslått.

HYPOTESE Etterforskerne spekulerte i at visceral overfølsomhet spiller en viktig rolle i symptomoppfatning. Dette antydes av refluksparametrene som er vanlige innenfor det fysiologiske tallet under PPI-behandling.

Naloxon er indisert for fullstendig reversering av opioiddepresjon, inkludert respirasjonsdepresjon, indusert av naturlige og syntetiske opioider. Naloxon er også indisert for diagnose av mistenkt eller kjent akutt overdosering av opiod. Off label brukes også for alkoholisk koma, Alzheimers sykdom, schizofreni, opioidavhengighet og narkotisk indusert kløe. Metylnaltreksonbromid (Relistor) er indisert for behandling av opioid-indusert obstipasjon hos pasienter med avansert sykdom som mottar palliativ behandling, når respons på avføringsbehandling ikke har vært tilstrekkelig.

FORMÅL Målet med studien var å undersøke effekten av nalokson (iv eller IM administrering) og metylnaltrekson (subkutan administrering) på esophageal sensitivitet, i en gruppe friske frivillige for å evaluere rollen til endogene opioder i symptomoppfatning i gastro- øsofagus reflukssykdom..

METODER Studier ble utført på 12 friske frivillige, for å ha tilstrekkelige data til å sammenligne forsøkspersoner gjensidig og for å kunne trekke konklusjoner. Siden dette dreier seg om målinger med legemidler som aldri ble testet i dette arbeidsfeltet, hadde ikke etterforskerne informasjon om spiserørsfølsomhet etter administrering av disse ulike stoffene. På grunn av tidligere erfaring med denne typen målinger (dvs. multimodal stimulering med andre stoffer), konkluderte etterforskerne med at et antall av 12 friske frivillige var tilstrekkelig til å oppdage en forskjell på 30 % med et signifikansnivå på 5 %.

Av sikkerhetsgrunner ble forsøkspersoner forbudt å kjøre kjøretøy eller arbeide med tunge maskiner på studiedagen. Hvert forsøksperson som var villig til å delta ble underkastet en fysisk undersøkelse. Sykehistorie ble tatt og bruk av medisin ble forespurt.

Studier ble utført ved bruk av en multimodal esophageal stimulation probe som tillater kjemiske, mekaniske, elektriske og termiske stimuleringer av esophagus i én enkelt protokoll.

Under hver stimulering ble forsøkspersonene instruert til å registrere oppfatning av symptomer ved hjelp av en elektronisk VAS-måler. Denne enheten lar motivet skalere persepsjon og smerte på en skala fra 0 til 10.

Første persepsjon (VAS=1), smertepersepsjonsterskel (VAS=5) og smertetoleranseterskel (VAS=7) ble registrert. Alle typer esophageal stimuleringer ble umiddelbart avsluttet når smertetoleranseterskelen var nådd. På tidspunktet da smertetoleranseterskelen ble nådd (VAS=7), ble forsøkspersonene bedt om å tegne det refererte smerteområdet, for å identifisere hvor smerten var lokalisert.

Termisk stimulering Termisk stimulering ble utført ved å resirkulere en saltvannsløsning (NaCl 0,09 %), oppvarmet med vannbad, gjennom ballongen montert på sonden. Stimuleringstemperaturen ble jevnt økt ved å øke strømningshastigheten fra vannbadet til ballongen. Strømningshastigheten vil bli kontrollert av en datamaskindrevet pumpe. Volumet i ballongen ble holdt konstant på 5 ml for å unngå mekanisk stimulering av spiserøret.

En temperatursensor tilstede i ballongen overvåket kontinuerlig stimuleringstemperaturen, som ble vist på en dataskjerm gjennom hele studien.

Mekanisk stimulering Mekanisk stimulering ble utført ved utspiling av ballongen montert på sonden. Strømmen av saltvann (NaCl 0,09%) inn i ballongen, som induserte oppblåsthet, ble regulert av en datamaskinstyrt pumpe. Volumet i ballongen ble vist på dataskjermen under hele stimuleringen. Mekaniske stimuleringer ble utført med vann på 37°C, for å unngå termisk stimulering av spiserøret.

Mekanisk stimulering ble innledet av en prekondisjoneringsperiode hvor ballongen ble utvidet til smertepersepsjonsterskelen (VAS=5) ble nådd. Denne prekondisjoneringsperioden ble brukt til å prekondisjonere esophageal-vevet og for å la forsøkspersonen venne seg til følelsen av mekanisk oppblåsthet.

Elektrisk stimulering Elektrisk stimulering ble utført av 2 stimuleringselektroder montert proksimalt til ballongen. Elektriske blokkpulser ble gitt ved bruk av en standard elektrisk stimulator. Enkelte pulser ble gitt med en varighet på 1 ms ved 200 Hz. Amplituden til pulsene ble jevnt økt, med trinn på 0,5 mA og et intervall på 15 sek. Maksimal intensitet er begrenset til 60 mA, da tidligere studier har vist atriefangst med høyere intensitet. EKG-overvåking ble utført som et sikkerhetstiltak under de elektriske stimuleringene av spiserøret.

Kjemisk stimulering Kjemisk stimulering ble utført i distal spiserør ved å tilføre en sur løsning (HCl 0,1N) i spiserøret. Kjemiske stimuleringer ble kontrollert av en peristaltisk infusjonspumpe med en strømningshastighet på 2 ml/min.

Administrering av nalokson/metylnaltrekson eller placebo Som testløsninger ble nalokson (bolus på 0,4 mg etterfulgt av kontinuerlig infusjon 20 µg/kg/t) eller metylnaltreksonbromid (12 mg s.c., Relistor 0,6 ml administrert subkutant) administrert. Under placebo-økter ble en fysiologisk oppløsning (saltvann 0,9%) administrert IV og SC. Over tid fikk hver deltaker placebo eller nalokson eller metylnaltreksonbromid i den første økten i en tilfeldig sekvens. I andre og tredje økt fikk forsøkspersonen et av de andre produktene han/hun ikke fikk første gang.

STUDIEOVERSIGT Etter en natt ble forsøkspersoner raskt ventet på endoskopienheten til UZ Gasthuisberg, hvor studien ble utført. Tre økter ble planlagt for hvert forsøksperson: én placebo, én naloksonøkt og én metylnaltreksonøkt, med minst én ukes intervall mellom hver av dem. Øktene ble kjørt på en dobbeltblind måte, når det gjelder placebo eller medikamenter. Rekkefølgen av placebo og medikamentadministrasjon ble randomisert ved å trekke kort fra en boks med kort som bestemte rekkefølgen.

Den frivillige fikk placebo, nalokson eller metylnaltrekson i begynnelsen av økten.

Den multimodale stimuleringssonden ble plassert gjennom munnen. Etter at sonden var plassert i spiserøret, ble den festet til haken og forsøkspersonen ble liggende i en seng, i halvt tilbakelent stilling i hele studieperioden. Spiserørstimulering ble utført umiddelbart etter intubasjon.

Før selve stimuleringene startet, var det en tilpasningsperiode for forsøkspersonene, for å venne seg til følelsen av sonden og for å gi instruksjoner for riktig bruk av VAS-måleren siden VAS-skåre ble overvåket under hver type stimulering.

Alle stimuleringer ble umiddelbart stoppet i det øyeblikket personen nådde smertetoleranseterskelen (VAS=7).

ANALYSE Temperatur, volum og elektrisk strøm vil bli målt ved VAS=1 (første persepsjon), VAS=5 (smertepersepsjonsterskel) og VAS=7 (smertetoleranseterskel) og ble brukt til å bestemme esophageal sensitivitet. Spiserørsfølsomhet for de fire ulike stimuli (temperatur, mekanisk, elektrisk og kjemisk) ble sammenlignet mellom de tre tilstandene.