El efecto de la naloxona y la metilnaltrexona sobre la sensibilidad esofágica en la salud

INTRODUCCIÓN La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), definida como la presencia de síntomas o lesiones atribuibles al reflujo del contenido gástrico hacia el esófago, es una condición cada vez más prevalente en las sociedades occidentales. Los síntomas más típicos son acidez estomacal y regurgitación, pero la ERGE puede manifestarse a través de una variedad de síntomas esofágicos y extraesofágicos (p. tos crónica).

En los humanos, el dolor es una experiencia multimodal compuesta de aspectos sensoriales, fisiológicos y psicológicos. Para imitar la situación clínica, los modelos experimentales deben basarse en regímenes de pruebas multimodales en los que se activan diferentes receptores y mecanismos del sistema nervioso central.

Los avances en la estimulación sensorial esofágica han establecido que tanto los síntomas típicos como los atípicos pueden surgir no solo del reflujo ácido, sino también de eventos de reflujo con un pH menos ácido (pH 4-7). En los pacientes con ERGE con síntomas que persisten a pesar de los PPI, el reflujo ácido débil continuo ahora está bien establecido como el principal factor subyacente.

Queda por determinar la base para la generación de síntomas durante los eventos de reflujo débilmente ácidos, pero la sensibilidad al ácido en el rango de pH 4-7, la distensión mecánica (aumentada por el aire en el reflujo), la sensibilidad a otros factores químicos (p. bilis) y la hipersensibilidad esofágica a los niveles fisiológicos de reflujo.

HIPÓTESIS Los investigadores especularon que la hipersensibilidad visceral juega un papel importante en la percepción de los síntomas. Esto es sugerido por los parámetros de reflujo que son habituales dentro del número fisiológico durante la terapia con IBP.

La naloxona está indicada para la reversión completa de la depresión por opioides, incluida la depresión respiratoria, inducida por opioides naturales y sintéticos. La naloxona también está indicada para el diagnóstico de sobredosis aguda de opiáceos sospechada o conocida. Fuera de etiqueta, también se usa para el coma alcohólico, la enfermedad de Alzheimer, la esquizofrenia, la adicción a los opioides y el prurito inducido por narcóticos. El bromuro de metilnaltrexona (Relistor) está indicado para el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides en pacientes con enfermedad avanzada que reciben cuidados paliativos, cuando la respuesta a la terapia con laxantes no ha sido suficiente.

OBJETIVO El objetivo del estudio fue investigar el efecto de la naloxona (administración IV o IM) y la metilnaltrexona (administración subcutánea) sobre la sensibilidad esofágica, en un grupo de voluntarios sanos para evaluar el papel de los opiáceos endógenos en la percepción de los síntomas en gastroenteritis. enfermedad por reflujo esofágico..

MÉTODOS Los estudios se realizaron en 12 voluntarios sanos, para tener datos suficientes para comparar sujetos mutuos y poder sacar conclusiones. Dado que se trata de mediciones con medicamentos que nunca fueron probados en este campo de trabajo, los investigadores no tenían información sobre la sensibilidad esofágica después de la administración de estas diferentes sustancias. Debido a la experiencia previa con este tipo de mediciones (i.c. estimulación multimodal con otras sustancias), los investigadores concluyeron que un número de 12 voluntarios sanos fue suficiente para detectar una diferencia del 30 % con un nivel de significación del 5 %.

Por razones de seguridad, se prohibió a los sujetos conducir un vehículo o trabajar con maquinaria pesada el día del estudio. Cada sujeto que estaba dispuesto a participar fue sometido a un examen físico. Se tomó la historia clínica y se indagó el uso de medicamentos.

Los estudios se realizaron utilizando una sonda de estimulación esofágica multimodal que permite estimulaciones químicas, mecánicas, eléctricas y térmicas del esófago en un solo protocolo.

Durante cada estimulación, se instruyó a los sujetos para que registraran la percepción de los síntomas usando un medidor electrónico VAS. Este dispositivo permite al sujeto escalar la percepción y el dolor en una escala del 0 al 10.

Se registraron la primera percepción (EVA=1), el umbral de percepción del dolor (EVA=5) y el umbral de tolerancia al dolor (EVA=7). Todos los tipos de estimulaciones esofágicas se terminaron inmediatamente cuando se alcanzó el umbral de tolerancia al dolor. En el momento en que se alcanzó el umbral de tolerancia al dolor (EVA=7), se pidió a los sujetos que dibujaran el área referida al dolor, para identificar dónde se localizaba el dolor.

Estimulación térmica La estimulación térmica se realizó recirculando una solución salina (NaCl 0,09 %), calentada por un baño de agua, a través del globo montado en la sonda. La temperatura de estimulación se incrementó constantemente aumentando el caudal del baño de agua al globo. El caudal será controlado por una bomba operada por computadora. El volumen del globo se mantuvo constante en 5 ml para evitar la estimulación mecánica del esófago.

Un sensor de temperatura presente en el globo monitoreaba continuamente la temperatura de estimulación, que se mostraba en una pantalla de computadora durante todo el estudio.

Estimulación mecánica La estimulación mecánica se realizó por distensión del balón montado en la sonda. El flujo de solución salina (NaCl al 0,09 %) en el globo, que induce la distensión, se reguló mediante una bomba controlada por computadora. El volumen en el globo se mostró en la pantalla de la computadora a lo largo de la estimulación. Las estimulaciones mecánicas se realizaron con agua a 37°C, para evitar la estimulación térmica del esófago.

La estimulación mecánica fue precedida por un período de preacondicionamiento durante el cual se distendió el balón hasta alcanzar el umbral de percepción del dolor (EVA = 5). Este período de preacondicionamiento se utilizó para preacondicionar el tejido esofágico y permitir que el sujeto se acostumbrara a la sensación de distensión mecánica.

Estimulación eléctrica La estimulación eléctrica se realizó mediante 2 electrodos de estimulación montados en posición proximal al globo. Se administraron pulsos de bloqueo eléctrico usando un estimulador eléctrico estándar. Se dieron impulsos de ráfaga única con una duración de 1 ms a 200 Hz. La amplitud de los pulsos se incrementó constantemente, con pasos de 0,5 mA y un intervalo de 15 segundos. La intensidad máxima está limitada a 60 mA, ya que estudios previos han demostrado capturas auriculares con intensidades más altas. Se realizó monitorización ECG como medida de seguridad durante las estimulaciones eléctricas del esófago.

Estimulación química La estimulación química se realizó en el esófago distal mediante la infusión de una solución ácida (HCl 0,1 N) en el esófago. Las estimulaciones químicas se controlaron mediante una bomba de infusión peristáltica con un caudal de 2 ml/min.

Administración de naloxona/metilnaltrexona o placebo Como soluciones de prueba, se administraron naloxona (bolo de 0,4 mg seguido de infusión continua de 20 µg/kg/h) o bromuro de metilnaltrexona (12 mg s.c., Relistor 0,6 ml administrado por vía subcutánea). Durante las sesiones de placebo, se administró una solución fisiológica (solución salina al 0,9 %) por vía IV y SC. Con el tiempo, cada participante recibió placebo, naloxona o bromuro de metilnaltrexona en la primera sesión en una secuencia aleatoria. En la segunda y tercera sesión, el sujeto recibió uno de los otros productos que no recibió la primera vez.

ESQUEMA DEL ESTUDIO Después de una noche de ayuno, se esperaba a los sujetos en la unidad de endoscopia de la UZ Gasthuisberg, donde se realizó el estudio. Se programaron tres sesiones para cada sujeto: una sesión de placebo, una sesión de naloxona y una sesión de metilnaltrexona, con al menos una semana de intervalo entre cada una de ellas. Las sesiones se llevaron a cabo de manera doble ciego, en lo que respecta al placebo o las drogas. El orden de administración del placebo y del fármaco se aleatorizó extrayendo cartas de una caja de cartas que determinaban la secuencia.

El voluntario recibió placebo, naloxona o metilnaltrexona al inicio de la sesión.

La sonda de estimulación multimodal se colocó a través de la boca. Después de colocar la sonda en el esófago, se fijó al mentón y el sujeto permaneció en una cama, en posición semirrecostada durante todo el período de estudio. La estimulación esofágica se realizó inmediatamente después de la intubación.

Antes de que comenzaran las estimulaciones reales, hubo un período de adaptación de los sujetos, para acostumbrarse a la sensación de la sonda y dar instrucciones para el uso correcto del medidor VAS, ya que se monitorearon los puntajes VAS durante cada tipo de estimulación.

Todas las estimulaciones se detuvieron inmediatamente en el momento en que el sujeto alcanzó el umbral de tolerancia al dolor (EVA = 7).

ANÁLISIS La temperatura, el volumen y la corriente eléctrica se medirán en EVA=1 (primera percepción), EVA=5 (umbral de percepción del dolor) y EVA=7 (umbral de tolerancia al dolor) y se usaron para determinar la sensibilidad esofágica. La sensibilidad esofágica para los cuatro estímulos diferentes (temperatura, mecánico, eléctrico y químico) se comparó entre las tres condiciones.