A naloxon és a metilnaltrexon hatása a nyelőcső érzékenységére az egészségben

BEVEZETÉS A gastrooesophagealis reflux betegség (GERD), amelyet olyan tünetek vagy elváltozásokként határoznak meg, amelyek a gyomortartalom nyelőcsőbe történő visszafolyásának tulajdoníthatók, egyre elterjedtebb állapot a nyugati társadalmakban. A legjellemzőbb tünetek a gyomorégés és a regurgitáció, de a GERD számos nyelőcső- és nyelőcsőn kívüli tünet formájában nyilvánulhat meg (pl. krónikus köhögés).

Az emberben a fájdalom egy multimodális élmény, amely szenzoros, fiziológiai és pszichológiai szempontokból tevődik össze. A klinikai helyzet utánzása érdekében a kísérleti modelleknek olyan multimodális vizsgálati sémákon kell alapulniuk, amelyekben különböző receptorok és központi idegrendszeri mechanizmusok aktiválódnak.

A nyelőcső szenzoros stimulációjának fejlődése bebizonyította, hogy a tipikus és az atípusos tünetek nem csak a savas refluxból származhatnak, hanem a kevésbé savas pH (pH 4-7) reflux eseményeiből is. Azoknál a GERD-betegeknél, akiknél a tünetek a PPI-k ellenére is fennállnak, a folyamatban lévő, gyengén savas reflux mára már jól bevált fő kiváltó tényező.

A gyengén savas refluxesemények során jelentkező tünetképződés alapja még tisztázandó, de a savérzékenység a 4-7 pH tartományban, a mechanikai duzzadás (a refluxátum levegője által fokozva), az egyéb kémiai tényezőkkel szembeni érzékenység (pl. epe) és a nyelőcső túlérzékenysége a reflux fiziológiás szintjével szemben.

HIPOTÉZIS A kutatók azt feltételezték, hogy a zsigeri túlérzékenység fontos szerepet játszik a tünetek észlelésében. Erre utalnak a PPI terápia során szokásos fiziológiás számon belüli reflux paraméterek.

A naloxon a természetes és szintetikus opioidok által kiváltott opioiddepresszió teljes visszafordítására javasolt, beleértve a légzésdepressziót is. A naloxon a feltételezett vagy ismert akut opiod-túladagolás diagnosztizálására is javallott. A címkén kívül alkoholos kóma, Alzheimer-kór, skizofrénia, opioid-függőség és kábítószer okozta viszketés esetén is használják. A metilnaltrexon-bromid (Relistor) az opioidok által kiváltott székrekedés kezelésére javallt olyan előrehaladott betegségben szenvedő betegeknél, akik palliatív kezelésben részesülnek, ha a hashajtó kezelésre adott válasz nem volt kielégítő.

CÉLKITŰZÉS A vizsgálat célja a naloxon (IV vagy IM) és a metilnaltrexon (szubkután adagolás) nyelőcső érzékenységre gyakorolt ​​hatásának vizsgálata volt egészséges önkéntesek csoportjában, annak érdekében, hogy értékeljék az endogén opiódok szerepét a gyomor-bélrendszeri tünetek észlelésében. nyelőcső reflux betegség..

MÓDSZEREK A vizsgálatokat 12 egészséges önkéntesen végeztük, hogy elegendő adat álljon rendelkezésre az alanyok kölcsönös összehasonlításához és következtetések levonásához. Mivel ez olyan gyógyszerekkel végzett mérésekre vonatkozik, amelyeket soha nem teszteltek ezen a munkaterületen, a vizsgálók nem rendelkeztek információval a nyelőcső érzékenységéről e különböző anyagok beadása után. Az ilyen típusú mérésekkel kapcsolatos korábbi tapasztalatok miatt (i.c. multimodális stimuláció más anyagokkal), a kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy 12 egészséges önkéntes elegendő a 30%-os eltérés kimutatásához 5%-os szignifikanciaszint mellett.

Biztonsági okokból az alanyoknak tilos volt járművet vezetni vagy nehéz gépekkel dolgozni a vizsgálat napján. Minden részt venni szándékozó alany fizikális vizsgálaton esett át. Felvették a kórelőzményt és megkérdezték a gyógyszerhasználatot.

A vizsgálatokat multimodális nyelőcső-stimulációs szondával végezték, amely lehetővé teszi a nyelőcső kémiai, mechanikai, elektromos és termikus stimulációját egyetlen protokollban.

Minden egyes stimuláció során az alanyokat arra utasították, hogy rögzítsék a tünetek észlelését elektronikus VAS-mérő segítségével. Ez az eszköz lehetővé teszi az alanynak, hogy 0-tól 10-ig terjedő skálán skálázza az észlelést és a fájdalmat.

Feljegyeztük az első észlelést (VAS=1), a fájdalomérzékelési küszöböt (VAS=5) és a fájdalomtűrési küszöböt (VAS=7). A fájdalomtűrő küszöb elérésekor minden típusú nyelőcső-stimulációt azonnal leállítottunk. A fájdalomtűrés küszöbének (VAS=7) elérésekor az alanyokat megkérték, hogy rajzolják meg a hivatkozott fájdalomterületet, hogy azonosítsák, hol található a fájdalom.

Hőstimuláció A hőstimulációt a szondára szerelt ballonon keresztül vízfürdővel felmelegített sóoldat (0,09%-os NaCl) visszaforgatásával végeztük. A stimulációs hőmérsékletet folyamatosan növeltük a vízfürdőből a ballonba vezető áramlási sebesség növelésével. Az áramlási sebességet egy számítógépes szivattyú szabályozza. A ballon térfogatát állandó értéken tartottuk 5 ml-en, hogy elkerüljük a nyelőcső mechanikai stimulációját.

A ballonban lévő hőmérséklet-érzékelő folyamatosan figyelte a stimulációs hőmérsékletet, amely a vizsgálat során a számítógép kijelzőjén volt megjelenítve.

Mechanikus stimuláció A mechanikai stimulációt a szondára szerelt ballon kifeszítésével végeztük. A sóoldat (NaCl 0,09%) áramlását a ballonba, ami a tágulást idézte elő, számítógép által vezérelt szivattyúval szabályoztuk. A ballon térfogata a stimuláció alatt a számítógép képernyőjén látható volt. A mechanikai stimulációkat 37°C-os vízzel végeztük, hogy elkerüljük a nyelőcső termikus stimulációját.

A mechanikai stimulációt egy előkondicionálási időszak előzte meg, amely során a ballont addig nyújtották, amíg el nem érte a fájdalomérzékelési küszöböt (VAS=5). Ezt az előkondicionálási időszakot a nyelőcsőszövet előkondicionálására használták, és lehetővé tették, hogy az alany hozzászokjon a mechanikai duzzanat érzéséhez.

Elektromos stimuláció Az elektromos stimulációt 2 stimulációs elektródával végeztük, amelyeket a ballon proximálisan rögzítettek. Az elektromos blokk impulzusokat szabványos elektromos stimulátorral adtuk meg. Egyszeri burst impulzusokat adtunk 1 ms időtartammal 200 Hz-en. Az impulzusok amplitúdója folyamatosan nőtt, 0,5 mA lépésekkel és 15 másodperces intervallummal. A maximális intenzitás 60 mA-re korlátozódik, mivel a korábbi vizsgálatok magasabb intenzitással mutatták ki a pitvari rögzítést. A nyelőcső elektromos stimulációi során biztonsági intézkedésként EKG-monitorozást végeztünk.

Kémiai stimuláció A kémiai stimulációt a nyelőcső disztális részén végeztük savas oldat (0,1 N HCl) nyelőcsőbe való infúziójával. A kémiai stimulációt 2 ml/perc áramlási sebességű perisztaltikus infúziós pumpával szabályoztuk.

Naloxon/metilnaltrexon vagy placebo beadása Vizsgálati oldatként naloxont ​​(0,4 mg-os bólusz, majd 20 µg/kg/h folyamatos infúzió) vagy metilnaltrexon-bromidot (12 mg s.c., Relistor 0,6 ml szubkután) adtunk be. A placebo kezelések során fiziológiás oldatot (0,9%-os sóoldat) adtunk be IV és SC. Idővel minden résztvevő placebót vagy naloxont ​​vagy metilnaltrexon-bromidot kapott az első kezelés során, véletlenszerű sorrendben. A második és harmadik foglalkozáson az alany olyan terméket kapott, amelyet első alkalommal nem kapott meg.

VIZSGÁLATI VÁZLAT Egy éjszakai gyorsaság után az alanyokat várták az UZ Gasthuisberg endoszkópos osztályára, ahol a vizsgálatot elvégezték. Minden alany számára három ülést terveztek: egy placebo-, egy naloxon- és egy metilnaltrexon-kezelést, legalább egy hetes intervallummal. Az ülések kettős vak módszerrel zajlottak, ami a placebót vagy a gyógyszereket illeti. A placebo és a gyógyszer beadási sorrendjét úgy randomizálták, hogy egy dobozból kártyákat húztak, amelyek meghatározták a sorrendet.

Az önkéntes placebót, naloxont ​​vagy metilnaltrexont kapott az ülés elején.

A multimodális stimulációs szondát a szájon keresztül helyezték el. Miután a szondát a nyelőcsőbe helyezték, az állhoz rögzítették, és az alany egy ágyban, félig fekvő helyzetben maradt a vizsgálat teljes időtartama alatt. A nyelőcső stimulációját közvetlenül az intubálás után végeztük.

A tényleges stimuláció megkezdése előtt az alanyok alkalmazkodó időszaka következett, hogy megszokhassák a szonda érzését és a VAS-mérő helyes használatára vonatkozó utasításokat adjanak, mivel a VAS pontszámokat minden típusú stimuláció során monitorozták.

Minden stimulációt azonnal leállítottunk abban a pillanatban, amikor az alany elérte a fájdalomtűrési küszöböt (VAS=7).

ELEMZÉS A hőmérsékletet, a térfogatot és az elektromos áramot VAS=1 (első érzékelés), VAS=5 (fájdalomérzékelési küszöb) és VAS=7 (fájdalomtűrési küszöb) értéknél mérik, és a nyelőcső érzékenységének meghatározására használták. A nyelőcső érzékenységét a négy különböző ingerre (hőmérséklet, mechanikai, elektromos és kémiai) hasonlítottuk össze a három körülmény között.