Effekten av naloxon och metylnaltrexon på esofageal känslighet i hälsa

INTRODUKTION Gastroesofageal refluxsjukdom (GERD), definierad som förekomsten av symtom eller lesioner som kan hänföras till reflux av maginnehåll i matstrupen, är ett allt vanligare tillstånd i västerländska samhällen. De mest typiska symtomen är halsbränna och uppstötningar, men GERD kan visa sig genom en mängd olika esofagus- och extraesofageala symtom (t. kronisk hosta).

Hos människor är smärta en multimodal upplevelse sammansatt av sensoriska, fysiologiska och psykologiska aspekter. För att efterlikna den kliniska situationen bör experimentella modeller baseras på multimodala testregimer där olika receptorer och mekanismer i centrala nervsystemet aktiveras.

Framsteg inom esofageal sensorisk stimulering har fastställt att både typiska och atypiska symtom inte bara kan uppstå från sura uppstötningar utan också från refluxhändelser med mindre surt pH (pH 4-7). Hos GERD-patienter med symtom som kvarstår trots PPI, är pågående svagt sura uppstötningar nu väl etablerade som den främsta underliggande faktorn.

Grunden för generering av symtom under svagt sura refluxhändelser återstår att fastställa, men syrakänslighet i pH-intervallet 4-7, mekanisk utspänning (förstärkt av luft i refluxatet), känslighet för andra kemiska faktorer (t.ex. galla) och esofageal överkänslighet för fysiologiska nivåer av reflux har alla föreslagits.

HYPOTES Utredarna spekulerade i att visceral överkänslighet spelar en viktig roll i symtomuppfattningen. Detta antyds av refluxparametrarna som är vanliga inom det fysiologiska antalet under PPI-behandling.

Naloxon är indicerat för att fullständigt reversera opioiddepression, inklusive andningsdepression, inducerad av naturliga och syntetiska opioider. Naloxon är också indicerat för diagnos av misstänkt eller känd akut överdosering av opiod. Off-label används den också för alkoholkoma, Alzheimers sjukdom, schizofreni, opioidberoende och narkotiska inducerad klåda. Metylnaltrexonbromid (Relistor) är indicerat för behandling av opioidinducerad förstoppning hos patienter med avancerad sjukdom som får palliativ vård, när svaret på laxerande behandling inte har varit tillräckligt.

SYFTE Syftet med studien var att undersöka effekten av naloxon (IV eller IM administrering) och metylnaltrexon (subkutan administrering) på matstrupskänslighet, i en grupp friska frivilliga för att utvärdera rollen av endogena opioder i symtomuppfattningen i gastro- esofagus refluxsjukdom..

METODER Studier utfördes på 12 friska frivilliga, för att ha tillräckliga data för att jämföra försökspersoner inbördes och för att kunna dra slutsatser. Eftersom det rör sig om mätningar med läkemedel som aldrig testats inom detta arbetsområde hade utredarna ingen information om matstrupskänslighet efter administrering av dessa olika substanser. På grund av tidigare erfarenhet av dessa typer av mätningar (dvs. multimodal stimulering med andra substanser), drog forskarna slutsatsen att ett antal av 12 friska frivilliga var tillräckligt för att upptäcka en 30 % skillnad med en signifikansnivå på 5 %.

Av säkerhetsskäl förbjöds försökspersoner att köra fordon eller arbeta med tunga maskiner på studiedagen. Varje försöksperson som var villig att delta underkastades en fysisk undersökning. Anamnes togs och användning av medicin efterfrågades.

Studier utfördes med användning av en multimodal esofagusstimuleringsprob som tillåter kemiska, mekaniska, elektriska och termiska stimuleringar av matstrupen i ett enda protokoll.

Under varje stimulering instruerades försökspersonerna att registrera uppfattningen av symtom med hjälp av en elektronisk VAS-mätare. Denna enhet gör att försökspersonen kan skala uppfattning och smärta på en skala från 0 till 10.

Första perception (VAS=1), smärtuppfattningströskel (VAS=5) och smärttoleranströskel (VAS=7) registrerades. Alla typer av esofagusstimuleringar avbröts omedelbart när smärttoleranströskeln nåddes. Vid den tidpunkt då smärttoleranströskeln nåddes (VAS=7) ombads försökspersonerna att rita av det hänvisade smärtområdet för att identifiera var smärtan fanns.

Termisk stimulering Termisk stimulering utfördes genom att återcirkulera en koksaltlösning (NaCl 0,09%), uppvärmd av ett vattenbad, genom ballongen monterad på sonden. Stimuleringstemperaturen ökades stadigt genom att öka flödeshastigheten från vattenbadet till ballongen. Flödeshastigheten kommer att styras av en datordriven pump. Volymen i ballongen hölls konstant vid 5 ml för att undvika mekanisk stimulering av matstrupen.

En temperatursensor som fanns i ballongen övervakade kontinuerligt stimuleringstemperaturen, som visades på en datorskärm under hela studien.

Mekanisk stimulering Mekanisk stimulering utfördes genom uttänjning av ballongen monterad på sonden. Flödet av koksaltlösning (NaCl 0,09%) in i ballongen, vilket inducerade utvidgningen, reglerades av en datorstyrd pump. Volymen i ballongen visades på datorskärmen under hela stimuleringen. Mekaniska stimuleringar utfördes med vatten av 37°C för att undvika termisk stimulering av matstrupen.

Mekanisk stimulering föregicks av en förkonditioneringsperiod under vilken ballongen tänjdes ut tills smärtuppfattningströskeln (VAS=5) nåddes. Denna förkonditioneringsperiod användes för att förkonditionera esofagusvävnaden och för att låta patienten vänja sig vid känslan av mekanisk uttänjning.

Elektrisk stimulering Elektrisk stimulering utfördes av 2 stimuleringselektroder monterade proximalt till ballongen. Elektriska blockpulser gavs med användning av en vanlig elektrisk stimulator. Enstaka skurpulser gavs med en varaktighet av 1 ms vid 200 Hz. Amplituden på pulserna ökades stadigt, med steg på 0,5 mA och ett intervall på 15 sekunder. Den maximala intensiteten är begränsad till 60 mA, eftersom tidigare studier har visat förmaksfångning med högre intensiteter. EKG-övervakning utfördes som en säkerhetsåtgärd under de elektriska stimuleringarna av matstrupen.

Kemisk stimulering Kemisk stimulering utfördes i distal matstrupe genom att infundera en sur lösning (HCl 0,1 N) i matstrupen. Kemiska stimuleringar kontrollerades av en peristaltisk infusionspump med en flödeshastighet på 2 ml/min.

Naloxon/metylnaltrexon eller placebo-administrering Som testlösningar administrerades naloxon (bolus på 0,4 mg följt av kontinuerlig infusion 20 µg/kg/h) eller metylnaltrexonbromid (12 mg s.c., Relistor 0,6 ml administrerat subkutant). Under placebosessioner administrerades en fysiologisk lösning (saltlösning 0,9%) IV och SC. Med tiden fick varje deltagare placebo eller naloxon eller metylnaltrexonbromid i den första sessionen i en slumpmässig sekvens. I den andra och tredje sessionen fick försökspersonen en av de andra produkterna som han/hon inte fick första gången.

STUDIESKORT Efter en övernattning väntades försökspersonerna till endoskopienheten vid UZ Gasthuisberg, där studien utfördes. Tre sessioner var schemalagda för varje försöksperson: en placebo-, en naloxon-session och en metylnaltrexon-session, med minst en veckas intervall mellan var och en av dem. Sessionerna kördes på ett dubbelblindt sätt, vad gäller placebo eller droger. Ordningen för placebo och läkemedelsadministrering randomiserades genom att dra kort från en låda med kort som bestämde sekvensen.

Volontären fick placebo, naloxon eller metylnaltrexon i början av sessionen.

Den multimodala stimuleringssonden placerades genom munnen. Efter att sonden placerats i matstrupen fixerades den vid hakan och försökspersonen låg kvar i en säng, i halvt liggande läge under hela studieperioden. Esofagusstimulering utfördes omedelbart efter intubation.

Innan själva stimuleringarna startade fanns det en anpassningsperiod för försökspersonerna, för att vänja sig vid känslan av sonden och för att ge instruktioner för korrekt användning av VAS-mätaren eftersom VAS-poängen övervakades under varje typ av stimulering.

Alla stimuleringar stoppades omedelbart i det ögonblick som patienten nådde smärttoleranströskeln (VAS=7).

ANALYS Temperatur, volym och elektrisk ström kommer att mätas vid VAS=1 (första perception), VAS=5 (smärtuppfattningströskel) och VAS=7 (smärttoleranströskel) och användes för att bestämma matstrupskänslighet. Esofageal känslighet för de fyra olika stimuli (temperatur, mekanisk, elektrisk och kemisk) jämfördes mellan de tre tillstånden.