Naloksonin ja metyylinaltreksonin vaikutus ruokatorven herkkyyteen terveydessä

JOHDANTO Gastroesofageaalinen refluksitauti (GERD), joka määritellään oireiksi tai leesioksi, jotka voidaan johtua mahalaukun sisällön palautumisesta ruokatorveen, on yhä yleisempi sairaus länsimaissa. Tyypillisimpiä oireita ovat närästys ja regurgitaatio, mutta GERD voi ilmetä useiden ruokatorven ja ruokatorven ulkopuolisten oireiden kautta (esim. krooninen yskä).

Ihmisillä kipu on multimodaalinen kokemus, joka koostuu sensorisista, fysiologisista ja psykologisista näkökohdista. Kliinisen tilanteen jäljittelemiseksi kokeellisten mallien tulisi perustua multimodaalisiin testausohjelmiin, joissa aktivoituvat erilaiset reseptorit ja keskushermostomekanismit.

Ruokatorven sensorisen stimulaation edistyminen on osoittanut, että sekä tyypilliset että epätyypilliset oireet eivät voi johtua vain happorefluksista, vaan myös refluksitapahtumista, joiden pH on vähemmän hapan (pH 4-7). GERD-potilailla, joiden oireet jatkuvat PPI-lääkkeistä huolimatta, jatkuva, heikosti hapan refluksi on nyt vakiintunut pääasialliseksi taustatekijäksi.

Pohja oireiden muodostumiselle heikosti happamien refluksitapahtumien aikana on vielä selvittämättä, mutta happoherkkyys pH-alueella 4-7, mekaaninen turvotus (refluksaatin ilma voimistaa), herkkyys muille kemiallisille tekijöille (esim. sappi) ja ruokatorven yliherkkyyttä fysiologisille refluksitasoille on kaikki ehdotettu.

HYPOTEESI Tutkijat arvelivat, että sisäelinten yliherkkyydellä on tärkeä rooli oireiden havaitsemisessa. Tähän viittaavat refluksiparametrit, jotka ovat tavallisia fysiologisen luvun sisällä PPI-hoidon aikana.

Naloksoni on tarkoitettu luonnollisten ja synteettisten opioidien aiheuttaman opioidilaman, mukaan lukien hengityslaman, täydelliseen kumoamiseen. Naloksoni on tarkoitettu myös epäillyn tai tunnetun akuutin opiodien yliannostuksen diagnosointiin. Pois etiketistä sitä käytetään myös alkoholipitoiseen koomaan, Alzheimerin tautiin, skitsofreniaan, opioidiriippuvuuteen ja huumeiden aiheuttamaan kutinaan. Metyylinaltreksonibromidi (Relistor) on tarkoitettu opioidien aiheuttaman ummetuksen hoitoon potilailla, joilla on pitkälle edennyt sairaus ja jotka saavat palliatiivista hoitoa, kun vaste laksatiiviseen hoitoon ei ole ollut riittävä.

TARKOITUS Tutkimuksen tavoitteena oli tutkia naloksonin (iv tai IM) ja metyylinaltreksonin (ihonalainen anto) vaikutusta ruokatorven herkkyyteen terveiden vapaaehtoisten ryhmässä, jotta voidaan arvioida endogeenisten opiodien roolia oireiden havaitsemisessa maha- ruokatorven refluksitauti..

MENETELMÄT Tutkimukset suoritettiin 12 terveellä vapaaehtoisella, jotta saataisiin riittävästi tietoa koehenkilöiden keskinäiseen vertailuun ja johtopäätösten tekemiseen. Koska tämä koskee mittauksia lääkkeillä, joita ei koskaan testattu tällä työalueella, tutkijoilla ei ollut tietoa ruokatorven herkkyydestä näiden eri aineiden annon jälkeen. Aiemman kokemuksen vuoksi tämäntyyppisistä mittauksista (esim. multimodaalinen stimulaatio muilla aineilla), tutkijat päättelivät, että 12 terveen vapaaehtoisen määrä riitti havaitsemaan 30 % ero 5 %:n merkitsevyystasolla.

Turvallisuussyistä koehenkilöitä kiellettiin ajamasta ajoneuvoa tai työskennellä raskaiden koneiden kanssa tutkimuspäivänä. Jokainen osallistuja halusi osallistua fyysiseen tarkastukseen. Otettiin sairaushistoria ja tiedusteltiin lääkkeiden käyttöä.

Tutkimukset suoritettiin käyttämällä multimodaalista ruokatorven stimulaatiokoetinta, joka mahdollistaa ruokatorven kemiallisen, mekaanisen, sähköisen ja lämpöstimulaation yhdessä protokollassa.

Jokaisen stimulaation aikana koehenkilöitä neuvottiin tallentamaan oireiden havaitseminen käyttämällä elektronista VAS-mittaria. Tämän laitteen avulla kohde voi skaalata havaintoja ja kipua asteikolla 0-10.

Ensimmäinen havainto (VAS=1), kivun havaitsemiskynnys (VAS=5) ja kivunsietokynnys (VAS=7) kirjattiin. Kaiken tyyppiset ruokatorven stimulaatiot lopetettiin välittömästi, kun kivunsietokynnys saavutettiin. Kun kivun sietokynnys saavutettiin (VAS=7), koehenkilöitä pyydettiin piirtämään viittaus kipualueeseen, jotta voidaan tunnistaa, missä kipu sijaitsee.

Lämpöstimulaatio Lämpöstimulaatio suoritettiin kierrättämällä uudelleen vesihauteessa kuumennettua suolaliuosta (NaCl 0,09 %) anturiin asennetun pallon läpi. Stimulointilämpötilaa nostettiin tasaisesti lisäämällä virtausnopeutta vesihauteesta ilmapalloon. Virtausnopeutta ohjataan tietokoneohjatulla pumpulla. Ilmapallon tilavuus pidettiin vakiona 5 ml:ssa ruokatorven mekaanisen stimulaation välttämiseksi.

Ilmapallossa oleva lämpötila-anturi seurasi jatkuvasti stimulaatiolämpötilaa, joka näytettiin tietokoneen näytöllä koko tutkimuksen ajan.

Mekaaninen stimulaatio Mekaaninen stimulaatio suoritettiin venyttämällä koettimeen asennettua ilmapalloa. Suolaliuoksen (NaCl 0,09 %) virtausta ilmapalloon, mikä aiheutti turvotuksen, säädettiin tietokoneohjatulla pumpulla. Ilmapallon tilavuus näytettiin tietokoneen näytöllä stimulaation ajan. Mekaaniset stimulaatiot suoritettiin 37 °C:n vedellä ruokatorven lämpöstimulaation välttämiseksi.

Mekaanista stimulaatiota edelsi esikäsittelyjakso, jonka aikana palloa venytettiin, kunnes kivun havaitsemiskynnys (VAS=5) saavutettiin. Tätä esikäsittelyjaksoa käytettiin ruokatorven kudoksen esikäsittelyyn ja koehenkilön tottumiseen mekaanisen turvotuksen tunteeseen.

Sähköstimulaatio Sähköstimulaatio suoritettiin kahdella stimulaatioelektrodilla, jotka oli asennettu ilmapallon proksimaalille. Sähköiset lohkopulssit annettiin käyttämällä tavallista sähköstimulaattoria. Yksittäiset purskeet annettiin kestoltaan 1 ms taajuudella 200 Hz. Pulssien amplitudi kasvoi tasaisesti 0,5 mA:n askelin ja 15 sekunnin välein. Suurin intensiteetti on rajoitettu 60 mA:iin, koska aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet eteiskaappauksen korkeammalla intensiteetillä. EKG-seuranta suoritettiin turvatoimenpiteenä ruokatorven sähköisten stimulaatioiden aikana.

Kemiallinen stimulaatio Kemiallinen stimulaatio suoritettiin distaalisessa ruokatorvessa infusoimalla hapanta liuosta (HCl 0,1 N) ruokatorveen. Kemiallisia stimulaatioita kontrolloitiin peristalttisella infuusiopumpulla, jonka virtausnopeus oli 2 ml/min.

Naloksonin/metyylinaltreksonin tai lumelääkkeen antaminen Testiliuoksina annettiin naloksonia (0,4 mg:n bolus, jota seurasi jatkuva infuusio 20 ug/kg/h) tai metyylinaltreksonibromidia (12 mg s.c., Relistor 0,6 ml ihonalaisesti). Plasebo-istuntojen aikana annettiin fysiologista liuosta (suolaliuos 0,9 %) IV ja SC. Ajan myötä jokainen osallistuja sai lumelääkettä tai naloksonia tai metyylinaltreksonibromidia ensimmäisessä istunnossa satunnaisessa järjestyksessä. Toisessa ja kolmannessa istunnossa tutkittava sai yhden muista tuotteista, joita hän ei saanut ensimmäisellä kerralla.

TUTKIMUKSEN YHTEENVETO Yön yli paaston jälkeen koehenkilöitä odotettiin UZ Gasthuisbergin endoskopiayksikössä, jossa tutkimus suoritettiin. Jokaiselle koehenkilölle varattiin kolme istuntoa: yksi lumelääke, yksi naloksoni-istunto ja yksi metyylinaltreksoni-istunto, joiden välillä oli vähintään yksi viikko. Istunnot ajettiin kaksoissokkoutetulla tavalla lumelääkkeen tai lääkkeiden osalta. Lumeen ja lääkkeiden antamisen järjestys satunnaistettiin vetämällä korttilaatikosta kortteja, jotka määrittivät järjestyksen.

Vapaaehtoinen sai lumelääkettä, naloksonia tai metyylinaltreksonia istunnon alussa.

Multimodaalinen stimulaatiokoetin asetettiin suun läpi. Kun koetin oli asetettu ruokatorveen, se kiinnitettiin leukaan ja koehenkilö pysyi sängyssä puolimakaavassa asennossa koko tutkimusajan. Ruokatorven stimulaatio suoritettiin välittömästi intuboinnin jälkeen.

Ennen varsinaisten stimulaatioiden alkamista koehenkilöillä oli sopeutumisaika, jolloin he tottuivat anturin tunteeseen ja annettiin ohjeet VAS-mittarin oikeaan käyttöön, sillä VAS-pisteitä seurattiin jokaisen stimulaatiotyypin aikana.

Kaikki stimulaatiot lopetettiin välittömästi sillä hetkellä, kun koehenkilö saavutti kivunsietokynnyksen (VAS=7).

ANALYYSI Lämpötila, tilavuus ja sähkövirta mitataan arvoilla VAS=1 (ensimmäinen havainto), VAS=5 (kivun havaitsemiskynnys) ja VAS=7 (kivun sietokynnys), ja niitä käytettiin ruokatorven herkkyyden määrittämiseen. Ruokatorven herkkyyttä neljälle eri ärsykkeelle (lämpötila, mekaaninen, sähköinen ja kemiallinen) verrattiin kolmen tilan välillä.