Het effect van naloxon en methylnaltrexon op slokdarmgevoeligheid in gezondheid

INLEIDING Gastro-oesofageale refluxziekte (GORZ), gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen of laesies die kunnen worden toegeschreven aan het terugstromen van de maaginhoud in de slokdarm, is een aandoening die steeds vaker voorkomt in westerse samenlevingen. De meest typische symptomen zijn brandend maagzuur en regurgitatie, maar GORZ kan zich uiten door een verscheidenheid aan slokdarm- en extra-oesofageale symptomen (bijv. chronische hoest).

Bij mensen is pijn een multimodale ervaring die bestaat uit sensorische, fysiologische en psychologische aspecten. Om de klinische situatie na te bootsen, zouden experimentele modellen gebaseerd moeten zijn op multimodale testregimes waarin verschillende receptoren en mechanismen van het centrale zenuwstelsel worden geactiveerd.

Vooruitgang in sensorische stimulatie van de slokdarm heeft aangetoond dat zowel typische als atypische symptomen niet alleen het gevolg kunnen zijn van zure reflux, maar ook van refluxgebeurtenissen met een lagere pH (pH 4-7). Bij GORZ-patiënten met symptomen die aanhouden ondanks protonpompremmers, is aanhoudende zwakzure reflux nu goed ingeburgerd als de belangrijkste onderliggende factor.

De basis voor het ontstaan ​​van symptomen tijdens zwakzure refluxgebeurtenissen moet nog worden bepaald, maar zuurgevoeligheid in het pH-bereik van 4-7, mechanische uitzetting (versterkt door lucht in het refluxproduct), gevoeligheid voor andere chemische factoren (bijv. gal) en overgevoeligheid van de slokdarm voor fysiologische niveaus van reflux zijn allemaal voorgesteld.

HYPOTHESE De onderzoekers speculeerden dat viscerale overgevoeligheid een belangrijke rol speelt bij symptoomperceptie. Dit wordt gesuggereerd door de refluxparameters die gebruikelijk zijn binnen het fysiologische getal tijdens PPI-therapie.

Naloxon is geïndiceerd voor de volledige omkering van opioïddepressie, inclusief ademhalingsdepressie, veroorzaakt door natuurlijke en synthetische opioïden. Naloxon is ook geïndiceerd voor de diagnose van vermoedelijke of bekende acute overdosering met opioïden. Off-label wordt het ook gebruikt voor alcoholische coma, de ziekte van Alzheimer, schizofrenie, opioïde-verslaving en door verdovende middelen veroorzaakte jeuk. Methylnaltrexonbromide (Relistor) is geïndiceerd voor de behandeling van opioïde-geïnduceerde constipatie bij patiënten met gevorderde ziekte die palliatieve zorg krijgen, wanneer de respons op laxerende therapie niet voldoende is geweest.

DOEL Het doel van de studie was het onderzoeken van het effect van naloxon (IV of IM toediening) en methylnaltrexon (subcutane toediening) op de slokdarmgevoeligheid, in een groep gezonde vrijwilligers om de rol van endogene opioïden in symptoomperceptie in gastro-intestinaal onderzoek te evalueren. oesofageale refluxziekte..

METHODEN Studies werden uitgevoerd bij 12 gezonde vrijwilligers om voldoende gegevens te hebben om proefpersonen onderling te vergelijken en om conclusies te kunnen trekken. Omdat het hier gaat om metingen met geneesmiddelen die in dit werkveld nog nooit zijn getest, beschikten de onderzoekers niet over informatie over slokdarmgevoeligheid na toediening van deze verschillende stoffen. Vanwege eerdere ervaring met dit soort metingen (i.c. multimodale stimulatie met andere stoffen), concludeerden de onderzoekers dat een aantal van 12 gezonde vrijwilligers voldoende was om een ​​verschil van 30% te detecteren met een significantieniveau van 5%.

Om veiligheidsredenen mochten proefpersonen op de dag van het onderzoek geen voertuig besturen of met zware machines werken. Elke proefpersoon die bereid was deel te nemen, werd onderworpen aan een lichamelijk onderzoek. Er werd een anamnese afgenomen en het gebruik van medicatie werd nagevraagd.

Studies werden uitgevoerd met behulp van een multimodale slokdarmstimulatiesonde die chemische, mechanische, elektrische en thermische stimulatie van de slokdarm in één enkel protocol mogelijk maakt.

Tijdens elke stimulatie kregen proefpersonen de instructie om de perceptie van symptomen vast te leggen met behulp van een elektronische VAS-meter. Met dit apparaat kan de proefpersoon perceptie en pijn schalen op een schaal van 0 tot 10.

Eerste perceptie (VAS=1), pijnperceptiedrempel (VAS=5) en pijntolerantiedrempel (VAS=7) werden geregistreerd. Alle soorten slokdarmstimulaties werden onmiddellijk beëindigd toen de pijndrempel werd bereikt. Op het moment dat de pijntolerantiedrempel werd bereikt (VAS=7), werd de proefpersonen gevraagd het gebied van de doorverwezen pijn te tekenen om aan te geven waar de pijn zich bevond.

Thermische stimulatie Thermische stimulatie werd uitgevoerd door een zoutoplossing (NaCl 0,09%), verwarmd door een waterbad, opnieuw te laten circuleren door de ballon die op de sonde was gemonteerd. De stimulatietemperatuur werd gestaag verhoogd door de stroomsnelheid van het waterbad naar de ballon te verhogen. De stroomsnelheid wordt geregeld door een computergestuurde pomp. Het volume in de ballon werd constant op 5 ml gehouden om mechanische stimulatie van de slokdarm te voorkomen.

Een temperatuursensor in de ballon bewaakte continu de stimulatietemperatuur, die tijdens het onderzoek op een computerscherm werd weergegeven.

Mechanische stimulatie Mechanische stimulatie werd uitgevoerd door uitzetting van de ballon die op de sonde was gemonteerd. De stroom zoutoplossing (NaCl 0,09%) in de ballon, die de uitzetting veroorzaakte, werd geregeld door een computergestuurde pomp. Het volume in de ballon werd tijdens de stimulatie op het computerscherm weergegeven. Mechanische stimulaties werden uitgevoerd met water van 37°C om thermische stimulatie van de slokdarm te voorkomen.

Mechanische stimulatie werd voorafgegaan door een preconditioneringsperiode waarin de ballon werd opgezwollen totdat de pijnperceptiedrempel (VAS=5) was bereikt. Deze preconditioneringsperiode werd gebruikt om het slokdarmweefsel te preconditioneren en om de proefpersoon te laten wennen aan het gevoel van mechanische uitzetting.

Elektrische stimulatie Elektrische stimulatie werd uitgevoerd door 2 stimulatie-elektroden die proximaal van de ballon waren gemonteerd. Elektrische blokpulsen werden gegeven met behulp van een standaard elektrische stimulator. Enkele burst-pulsen werden gegeven met een duur van 1 ms bij 200 Hz. De amplitude van de pulsen werd gestaag verhoogd, met stappen van 0,5mA en een interval van 15sec. De maximale intensiteit is beperkt tot 60 mA, aangezien eerdere studies atriale capture met hogere intensiteiten hebben aangetoond. ECG-bewaking werd uitgevoerd als veiligheidsmaatregel tijdens de elektrische stimulatie van de slokdarm.

Chemische stimulatie Chemische stimulatie werd uitgevoerd in de distale slokdarm door een zure oplossing (HCl 0,1N) in de slokdarm te infunderen. Chemische stimulaties werden gecontroleerd door een peristaltische infuuspomp met een stroomsnelheid van 2 ml/min.

Toediening van naloxon/methylnaltrexon of placebo Als testoplossingen werden naloxon (bolus van 0,4 mg gevolgd door continu infuus 20 µg/kg/u) of methylnaltrexonbromide (12 mg s.c., Relistor 0,6 ml subcutaan toegediend) toegediend. Tijdens placebosessies werd een fysiologische oplossing (zoutoplossing 0,9%) intraveneus en subcutaan toegediend. Na verloop van tijd kreeg elke deelnemer in de eerste sessie placebo of naloxon of methylnaltrexonbromide in willekeurige volgorde. In de tweede en derde sessie ontving de proefpersoon een van de andere producten die hij/zij de eerste keer niet ontving.

ONDERZOEKSOVERZICHT Na een nacht vasten werden proefpersonen verwacht op de endoscopie-afdeling van het UZ Gasthuisberg, waar het onderzoek werd uitgevoerd. Er waren drie sessies gepland voor elke proefpersoon: een placebo-, een naloxon-sessie en een methylnaltrexon-sessie, met een interval van ten minste een week tussen elke sessie. Sessies werden op een dubbelblinde manier uitgevoerd, voor zover het de placebo of medicijnen betreft. De volgorde van placebo- en medicijntoediening werd gerandomiseerd door kaarten te trekken uit een doos met kaarten die de volgorde bepaalden.

De vrijwilliger kreeg aan het begin van de sessie placebo, naloxon of methylnaltrexon.

De multimodale stimulatiesonde werd door de mond geplaatst. Nadat de sonde in de slokdarm was geplaatst, werd deze aan de kin vastgemaakt en bleef de proefpersoon gedurende de gehele onderzoeksperiode in een bed, in half liggende positie. Slokdarmstimulatie werd onmiddellijk na intubatie uitgevoerd.

Voordat de eigenlijke stimulaties begonnen, was er een gewenningsperiode voor de proefpersonen om te wennen aan het gevoel van de sonde en om instructies te geven voor het juiste gebruik van de VAS-meter, aangezien de VAS-scores werden gecontroleerd tijdens elk type stimulatie.

Alle stimulaties werden onmiddellijk stopgezet op het moment dat de proefpersoon de pijndrempel (VAS=7) bereikte.

ANALYSE Temperatuur, volume en elektrische stroom worden gemeten bij VAS=1 (eerste perceptie), VAS=5 (pijnperceptiedrempel) en VAS=7 (pijntolerantiedrempel) en werden gebruikt om de slokdarmgevoeligheid te bepalen. De slokdarmgevoeligheid voor de vier verschillende stimuli (temperatuur, mechanisch, elektrisch en chemisch) werd vergeleken tussen de drie condities.